乳腺癌是陰性藥可藥物驗中我國女性第一大癌癥。不過，乳腺隨著治療手段的癌耐進步，乳腺癌已成為生存率較高的正臨癌癥之一，大部分患者只要能在早期發現，床試并且接受規范治療，陰性藥可藥物驗中五年生存率高達80%以上。乳腺

　　然而，癌耐三陰性乳腺癌除外。正臨因其轉移、床試復發率高，陰性藥可藥物驗中三陰乳腺癌被稱為“最難治療的乳腺乳腺癌”。

　　三陰性乳腺癌好發于小于40歲的癌耐年輕女性的乳腺癌，占所有乳腺癌類型的正臨15%-25%。所謂“三陰”，床試是指這類患者體內雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人體上皮細胞生長因子受體2(HER2)都為陰性。

　　這意味著，內分泌治療和針對Her-2的靶向治療對這種癌癥統統不管用。

　　標準治療方法是接受新輔助化療(NAC)后再手術切除。化療對近一半的三陰性乳腺癌患者非常有效，可其余的患者則完全不會對新輔助化療產生反應，而目前尚無批準的新療法來代替化療。同時，對新輔助化療產生反應的患者，有30~50%會出現NAC抗藥性，導致生存率較低。

　　因此，了解癌細胞是如何產生耐藥性的，有助于我們確定新的靶點。

　　近日，美國MD安德森癌癥中心的研究人員發現，三陰性乳腺癌(TNBC)細胞對一線或新輔助化療產生耐藥性，并非永久性的，而是短暫地激活保護細胞的分子通路。

　　發表在《科學轉化醫學》上的這項研究還發現了一個弱點，可能為耐藥TNBC提供一種新的治療選擇。在這些被激活的途徑中，有一個代謝過程，被稱為氧化磷酸化。MD安德森研發部門發現可以開發針對氧化磷酸化的小分子靶向藥物。

　　為研究TNBC細胞是如何對治療產生耐藥性的，研究人員利用由MD安德森領導的阿耳特彌斯臨床試驗(ARTEMIS)中登記的患者的腫瘤樣本，創建了TNBC的小鼠模型，即患者來源的異種移植(PDXs)。

　　注射青蒿素的患者在接受新輔助化療前后接受腫瘤活檢，以發現為什么有些腫瘤具有耐藥性，并找出更有效的治療策略。這項工作是MD安德森“癌癥登月計劃”項目的一部分。

　　Piwnica-worm的團隊發現了幾種PDX模型，它們一開始對化療有反應，但最終產生了耐藥性，腫瘤恢復了生長。然而，如果停止治療，殘余腫瘤再次對化療敏感，說明耐藥性只是暫時的。

　　在顯微鏡下，腫瘤在治療過程中表現出明顯的變化，但再生腫瘤與治療前相似。此外，對單個癌細胞的分析顯示，治療后癌細胞的異質性保持不變，這表明化療并不是針對一小部分細胞耐藥。

　　基因表達變化的表征揭示了部分在耐藥狀態被激活的通路，這些通路在停止化療時再度被關閉。研究人員證實，許多這些分子變化反映在ARTEMIS患者的組織活檢中。

　　為了尋找治療TNBC的新靶點，研究人員發現，這些細胞依賴于氧化磷酸化來產生能量。該途徑是IACS-10759的靶點，這是MD安德森的治療研發部門發現并開發的第一個小分子藥物。

　　為此，研究人員嘗試在化療后用氧化磷酸化靶向藥IACS-10759治療PDX小鼠，并觀察協同效應。結果發現：治療效果優于單藥。這提示聯合療法和IACS-10759可以延長化療的治療反應時間。IACS-10579目前正在進行多種血液和實體腫瘤的臨床試驗。

　　該研究的主要研究人員Piwnica-Worms博士表示：“該研究提供了一個令人信服的理論基礎，這樣就可以根據這些來開發聯合療法，從而更好地治療三陰性乳腺癌。我們也希望耐藥的患者以后可以避免使用化療，而是采用靶向治療，以減少不必要的治療和嚴重的副作用。”