文章來源：醫藥魔方Med

作者：阿拉蕾

編者按

有一種普遍的陰性心理——“報喜不報憂”?！瓣栃浴苯Y果，視角試驗宣傳一番；“陰性”，臨床低調處理。主終“陰性”就代表完全的陰性失敗嗎？舉個例子，帕博利珠單抗的視角試驗Keynote-361研究（晚期尿路上皮癌）未達到主要終點：帕博利珠單抗聯合化療組和化療組的PFS未見統計學差異；聯合治療組、帕博利珠單抗單藥組、臨床化療組的主終OS也未達到統計學差異。但是陰性，考慮到部分患者不適合接受鉑類化療，視角試驗FDA將適應癥進行修訂后，臨床將加速批準轉變為完全批準。主終

“陰性”結果同樣具有重要的陰性意義，結果的視角試驗解讀，應從整體而不是臨床單個指標。之前，我們推送過《新英格蘭醫學雜志》關于“陽性”結果的分析評論，在此分享它的姐妹篇節選。

一個設計良好的臨床試驗，其可信度來自于包含預先設定的先驗假設，該假設有助于作者在對數據進行探索性分析時，避免做出潛在的假陽性結果。但是，一種不合理卻普遍存在的情況是，根據主要終點的P值是否小于0.05，將所有隨機試驗標記為“陽性”或“陰性”，這種方法過于簡單化了。

P值應該被看作為一個連續體，P值越小，真實療效的證據強度越高。置信區間也可用于評估療效的不確定范圍。此外，任何臨床試驗的解讀，都應基于證據的整體（即：主要、次要終點，安全性終點），而不是單個終點。

主要終點為“陰性”時 需要思考的12個主要問題

1、是否有一些潛在獲益的跡象？

2、試驗效力是否不足？

3、主要終點是否合理（或：準確定義）？

4、納入的患者人群是否合理？

5、治療方案是否合理？

6、試驗的執行過程中是否存在不足？

7、是非劣效性檢驗嗎？

8、亞組分析是否有陽性結果？

9、次要研究終點是否有陽性結果？

10、改變分析方法是否會有幫助？

11、是否有陽性結果的外部證據？

12、是否有強有力的生物學理論支持這種治療方案？

是否有一些潛在獲益的跡象？

當P＞0.05時，是否有治療獲益（或：趨勢）的信號，需要謹慎評估。例如，在PERFORM研究中，對比terutroban和阿司匹林在缺血性腦卒中的療效。結果顯示，在復合型主要終點（缺血性卒中，心肌梗死，其他血管相關性死亡）上，兩組未見統計學差異；terutroban在安全性方面也未見優勢。因此，這項實驗是“陰性”的。

相反，在TORCH研究中，比較沙美特羅-氟替卡松和安慰劑在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的情況，主要終點（任何原因導致的死亡）的P值為0.052；但是，“在其他終點顯示出獲益”（例如：COPD加重，健康狀況）。因此，在“陰性”結果以外，還需更深入的評估。

試驗效力是否不足？

如果試驗的樣本量太小，可能會增加II類錯誤（假陰性）的風險，即沒有顯示出明顯的治療獲益。

主要終點是否合理？

使用復合型終點可以增加主要事件的數量，但不一定會增加統計學效力。試驗的成功可能取決于終點的定義以及評估的方法。

納入的患者人群是否合理？

當一種新的治療方案失敗時，需評估納入的患者群體是否合理。

治療方案是否合理？

在一項新藥的關鍵性臨床試驗中，藥物劑量的制定具有挑戰性。

試驗的執行過程中是否存在不足？

如果研究方案的執行力差，真實的療效可能會被減弱甚至消失。

是非劣效性檢驗嗎？

當一種新的治療方案與陽性對照相比未顯示出優勢，是否可以從非劣效性來評估？如果新的治療方案有其他方面的優勢（例如：損傷較小，不良反應較少），非劣效性評估是可以考慮的。但是，在大多數情況下，只有預先設定了非劣效性假設，才可進行此評估。

亞組分析是否有陽性結果？

任何一項臨床試驗進行亞組分析都是合理的。但是，對于主要終點為中性或陰性的試驗，亞組分析常會帶來誤導。這種定性交互作用的可信度較低（除非有強大的作用機制來支持），并且統計分析通常不會針對多重比較進行校正。即使交互作用的統計學結果為陽性，也只能對提出假設有用。事實上，在一項主要終點為陰性的試驗中，亞組分析顯示陽性，并且在后續的試驗中得到確認，這樣的例子是非常少的。

次要研究終點是否有陽性結果？

如果主要終點為陰性，次要結果陽性通常也可有助于提出假設。當然，監管部門不太會基于次要終點批準新藥。但是，在某些情況下，次要終點的結果也可以影響指南和臨床實踐。

改變分析方法是否會有幫助？

1、將與主要終點密切相關的基線變量作為協變量進行校正分析可提高統計效力。2、受試者的依從性差或交叉治療可能會影響真正的治療效果，導致意向性治療（ITT）分析不能發現組間的統計學差異。有研究者認為，這種情況下使用接受治療或符合方案集（PP）分析更合理。3、在慢性疾病的研究中，復合型終點分析常只關注事件第一次發生的時間，而忽略了后續發生的任何重復性事件，這種方法會導致統計效力的損失以及療效的低估。

是否有陽性結果的外部證據？

如果一項統計效力足夠的臨床試驗，主要終點卻為陰性時，需要對既往“陽性”相關研究的效力強度和質量進行評估。如果既往試驗是非隨機對照、或以替代終點為主要結局，那結果的可靠性就會降低。在納入患者的特征、治療方案、終點設定等方面相似的臨床試驗或Meta分析更具有參考價值。

是否有強有力的生物學理論支持這種治療方案？

幾乎所有III期臨床試驗中新的治療方案，都有大量的動物研究和早期臨床試驗的支持性數據。盡管如此，歷史上仍舊有許多大型關鍵性臨床試驗未顯示出治療獲益（或顯示出未預料到的安全性問題）。

參考文獻

N Engl J Med. 2016; 375:861-70.

來源：新浪醫藥。