免疫檢查點(diǎn)作為免疫抑制性通路，刊改對(duì)于維持自身免疫耐受和調(diào)節(jié)外周組織免疫反應(yīng)的善免持續(xù)時(shí)間和范圍至關(guān)重要。但這些通路可被腫瘤“劫持”并持續(xù)激活，疫檢抑制抑制抗腫瘤免疫，查點(diǎn)采用策略促進(jìn)腫瘤的刊改發(fā)生。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、善免程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）及其配體（PD-L1）是疫檢抑制目前應(yīng)用最為廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑靶點(diǎn)。目前，查點(diǎn)采用策略多款PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑獲FDA批準(zhǔn)，刊改可單獨(dú)使用，善免或與手術(shù)、疫檢抑制化療、查點(diǎn)采用策略放療、刊改靶向治療等治療手段聯(lián)合使用，善免用于多種腫瘤的疫檢抑制臨床治療。
另一方面，由于腫瘤的異質(zhì)性及腫瘤微環(huán)境（TME）的復(fù)雜性，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的總體有效率較低，仍有很多方面存在改進(jìn)的空間。近日，Nature Reviews Drug Discovery發(fā)布文章Beyond immune checkpoint blockade: emerging immunological strategies，在總結(jié)過(guò)往免疫檢查點(diǎn)抑制劑過(guò)往研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，總結(jié)了有望改進(jìn)現(xiàn)有療法的新策略。文中指出，創(chuàng)新治療應(yīng)關(guān)注兩個(gè)關(guān)鍵因素：改善TME中的T細(xì)胞歸巢和功能障礙，以及將單核吞噬細(xì)胞功能用于TME炎癥重塑。
T 細(xì)胞進(jìn)入特定組織部位涉及眾多細(xì)胞類(lèi)型和可溶性因子之間復(fù)雜的信號(hào)通路。與感染部位相比，會(huì)有相對(duì)較少數(shù)量的T淋巴細(xì)胞進(jìn)入TME，這是因?yàn)槟[瘤微血管的不規(guī)則性給T細(xì)胞的招募和歸巢帶來(lái)了功能性和物理性障礙。異常的腫瘤脈管系統(tǒng)的特征包括高間質(zhì)液壓力、粘附分子表達(dá)的改變以及趨化因子和細(xì)胞因子環(huán)境的破壞等。多種治療策略被用于改善T細(xì)胞歸巢功能不足，最終是為了增強(qiáng)T細(xì)胞的遷移能力或消除相關(guān)抑制因子。
在腫瘤脈管系統(tǒng)方面，靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）或VEGF受體（VEGFR）以及PD-1，PDL-1或PDL-2的聯(lián)合療法正在評(píng)估中，其中一些獲批用于臨床治療。2019年，羅氏（Roche）研發(fā)的PD-L1抗體 Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠單抗）聯(lián)合Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）的免疫聯(lián)合療法成為全球首個(gè)獲得成功的肝癌免疫療法3期研究。這一免疫組合療法是10年來(lái)首個(gè)臨床研究證實(shí)優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的全新療法。其中，貝伐珠單抗是一款針對(duì)VEGF的抗體，通過(guò)直接結(jié)合VEGF干擾腫瘤的血液供應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散。
除了VEGF，促血管生成因子B型內(nèi)皮素受體（ETBR）是另外一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法潛在靶點(diǎn)。此外，也有研究人員在臨床前研究中探索了使用抗血管生成藥物與CTLA-4阻斷劑聯(lián)合使用的效果，不過(guò)目前這一方法的具體療效還不清晰。
趨化因子與細(xì)胞因子是研究人員關(guān)注的另一個(gè)焦點(diǎn)，它們用于增強(qiáng)T細(xì)胞遷移的療法的靶點(diǎn)和作用機(jī)制各不相同。趨化因子及其同源受體控制著T細(xì)胞的遷移，而細(xì)胞因子會(huì)影響趨化因子與T細(xì)胞的相互作用。有的研究通過(guò)工程化改造T細(xì)胞，使其表達(dá)高水平的組織特異性或腫瘤特異性趨化因子受體或粘附分子以增強(qiáng)其TME歸巢的能力；改善T細(xì)胞歸巢能力可能會(huì)提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。
即使T細(xì)胞通過(guò)重重“障礙”，最終進(jìn)入TME，TME內(nèi)仍存在多種細(xì)胞因子，它們能誘導(dǎo)T細(xì)胞衰竭和功能障礙。因此，通過(guò)靶向特定免疫抑制代謝物和細(xì)胞因子，可能會(huì)逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能抑制，增加T細(xì)胞抗腫瘤活性，最終提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。
單核吞噬系統(tǒng)（MPS），包括單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，它們通過(guò)與體細(xì)胞交流，可以促進(jìn)器官發(fā)育和維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。在癌癥中，MPS既可以驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的癌細(xì)胞消除也可以促進(jìn)腫瘤發(fā)展。單核吞噬細(xì)胞具有促腫瘤作用，可促成關(guān)鍵的致癌事件，例如血管生成轉(zhuǎn)換和免疫抑制。為了抑制單核吞噬細(xì)胞的促腫瘤作用，目前常用的治療手段包括阻斷吞噬細(xì)胞的招募，以及干擾TME中的MPS的功能。
以ALX Oncology公司的在研產(chǎn)品ALX148為例，它是一種CD47檢查點(diǎn)抑制劑，包含兩個(gè)與人免疫球蛋白非活性Fc結(jié)構(gòu)域相連接的SIRPα高親和力CD47結(jié)合域，同時(shí)它的Fc結(jié)構(gòu)域已經(jīng)過(guò)改造，對(duì)Fcγ受體無(wú)活性，可極大降低CD47抑制劑對(duì)血液的毒性。在臨床前模型中，ALX148通過(guò)Fc依賴(lài)性和獨(dú)立機(jī)制阻斷CD47，增強(qiáng)了檢查點(diǎn)抑制劑和抗癌靶向抗體的活性。在ALX148與rituximab聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的1期臨床試驗(yàn)中，NHL患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了43%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到了7.3個(gè)月。
我們希望，會(huì)有更多免疫檢查點(diǎn)抑制劑早日問(wèn)世，惠及全球更多患者。
參考資料：
[1] Kubli, S.P., Berger, T., Araujo, D.V. et al. Beyond immune checkpoint blockade: emerging immunological strategies. Nat Rev Drug Discov (2021). https://doi.org/10.1038/s41573-021-00155-y
