今日最新一批《自然》論文如期上線，變成其中來自CRISPR領(lǐng)域大牛劉如謙（David Liu）教授團(tuán)隊(duì)的自然治療一篇論文引起醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注。使用單堿基編輯方法，基因健康該團(tuán)隊(duì)提供了一種進(jìn)行基因治療的新突全新思路，有望打開罕見遺傳病治療的破把全新天地。

這項(xiàng)研究針對的突變是鐮刀型細(xì)胞貧血病（sickle cell disease，SCD）。蛋白蛋白這是變成一種常染色體顯性遺傳病，病因相當(dāng)明確——由于基因突變，自然治療患者體內(nèi)無法產(chǎn)生正常的基因健康血紅蛋白。目前，新突已有多家生物醫(yī)藥公司正在開發(fā)治療這種疾病的破把基因療法：一些公司想把編碼正常血紅蛋白的基因引入患者體內(nèi)，重塑患者制造這些血紅蛋白的突變能力；另一些公司則另辟蹊徑，想要恢復(fù)人體產(chǎn)生胎兒血紅蛋白的蛋白蛋白能力。這種血紅蛋白也具有運(yùn)輸氧氣的變成能力，但往往在嬰兒期就停止了生產(chǎn)。

無論是哪一種方法，在臨床試驗(yàn)中都已經(jīng)取得了不錯(cuò)的結(jié)果，且能實(shí)現(xiàn)對SCD的功能性治愈。但這些方法要么使用慢病毒作為基因載體，要么使用CRISPR技術(shù)，這些理論上都有可能帶來潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)，比如基因插入到染色體的隨機(jī)位置，破壞抑癌基因的功能，或是造成DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致意外的染色體重排。目前，科學(xué)家們還沒有在臨床試驗(yàn)中觀察到這些現(xiàn)象，但終究存在理論上的隱患。

本論文則提供了一種全新的思路。SCD是一種單堿基突變導(dǎo)致的疾病，病因在于一個(gè)腺嘌呤（A）突變成了胸腺嘧啶（T）。早在幾年前，劉如謙團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)開發(fā)出了單堿基編輯技術(shù)，在不弄斷DNA雙螺旋的情況下對堿基進(jìn)行精準(zhǔn)的編輯。但很遺憾，這種工具尚有局限，不能反其道而行之，把T變回成A。

從印度尼西亞的一個(gè)罕見血紅蛋白變異體中，研究人員們找到了新的思路。這個(gè)變異體的腺嘌呤突變成了胞嘧啶（C），但依舊可以維持血紅蛋白的正常功能。而將T修改成C，是可以通過單堿基編輯實(shí)現(xiàn)的。

在人類細(xì)胞中，研究人員們進(jìn)行了概念驗(yàn)證。他們從SCD患者體內(nèi)分離出了造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞，進(jìn)行單堿基編輯，發(fā)現(xiàn)能將80%的突變血紅蛋白變?yōu)榫哂泄δ艿淖儺愌t蛋白。研究人員們也將這些干細(xì)胞移植入免疫缺陷的小鼠體內(nèi)。16周后，具有功能的變異血紅蛋白依舊占有68%的比例，且小鼠相應(yīng)癥狀減少了5倍，表明單堿基編輯取得了持久的治療效果。