抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC)由linker、征戰(zhàn)前payload、列腺單克隆抗體 (mAb) 組成。征戰(zhàn)前它結(jié)合了高特異性靶向能力和強效殺傷作用的列腺優(yōu)勢，實現(xiàn)了對癌細(xì)胞的征戰(zhàn)前精準(zhǔn)高效殺滅，已成為抗癌藥物研發(fā)的列腺熱點之一。自第一個 ADC 藥物Mylotarg ®于2000年獲得FDA批準(zhǔn)以來，征戰(zhàn)前截至2021 年 12 月全球共有 14 款 ADC 藥物獲批用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤，列腺此外，征戰(zhàn)前目前還有100多個ADC候選者處于臨床試驗的列腺不同階段。

2021 年美國有 34,130 人死于前列腺癌 (PCa)。征戰(zhàn)前目前針對難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌、列腺可用治療選擇有限，征戰(zhàn)前預(yù)后較差。列腺抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 在Pca的征戰(zhàn)前進展還不盡如人意！

已獲批的用于治療前列腺癌的ADC藥物

177Lu-PSMA-617 (Pluvicto : 諾華 )

2022年3月23日，諾華（Novartis）宣布，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)該公司的靶向放射性配體療法Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，177Lu-PSMA-617）上市，用于治療前列腺特異性膜抗原（PSMA）陽性的、經(jīng)治療進展的去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）患者。Pluvicto此次獲批是依據(jù)三期臨床VISION的數(shù)據(jù)，治療總緩解率（ORR）為30%，其中完全緩解率（CR）為6%，治療降低38%的死亡風(fēng)險。Pluvicto是全球首個獲批的以PSMA為靶點的治療性藥物(PS:諾華的多肽核素偶聯(lián)物應(yīng)該算PDC)。

迄今為止，還沒有 ADC 被批準(zhǔn)用于前列腺癌 (PCa)的ADC，下面就來看看 ADC 在前列腺癌中的靶點和全球的臨床試驗進展。

抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC) 結(jié)構(gòu)

ADC由抗體、有效載荷和化學(xué)接頭組成。理想的 ADC 藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，精準(zhǔn)到達(dá)治療目標(biāo)，并最終在目標(biāo)附近（例如癌細(xì)胞）釋放細(xì)胞毒性有效載荷。每個要素都會影響 ADC 的最終療效和安全性，總體而言，ADC 開發(fā)需要考慮所有這些關(guān)鍵組成部分，包括靶點、抗體、細(xì)胞毒有效載荷、接頭以及偶聯(lián)方法的選擇。

ADC結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵要素

靶向前列腺癌的ADC靶點及臨床進展

雄激素剝奪療法(ADT)是前列腺癌 (PCa)治療重要療法。然而，特別是對于去勢抵抗性疾病，治療選擇還包括化學(xué)療法、抗雄激素療法、放射性同位素療法、基因靶向療法、免疫檢查點抑制劑和自體細(xì)胞免疫療法。

靶向前列腺癌（PCa）的重要靶點包括：包括前列腺特異性膜抗原 (PSMA)、前列腺六跨膜上皮抗原 1 (STEAP-1)、溶質(zhì)載體家族 44成員4 (SLC44A4)、滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原（Trop-2) 和 B7-H3，下面分別介紹這些靶點的情況及在臨床階段的ADC藥物。

PSMA

PSMA 是一種 II 型跨膜糖蛋白，對前列腺具有高度特異性，具有催化 N-乙酰天冬氨酰谷氨酸水解為谷氨酸和 N-乙酰天冬氨酸的羧肽酶活性。它由一個 19 個氨基酸的內(nèi)部結(jié)構(gòu)域、一個 24 個氨基酸的跨膜結(jié)構(gòu)域和一個 707 個氨基酸的外部結(jié)構(gòu)域組成。PSMA的FOLH1（葉酸水解酶 1）基因位于 11 號染色體上，其表達(dá)受雄激素信號傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)。PSMA 的最高表達(dá)出現(xiàn)在前列腺上皮細(xì)胞表面，而在前列腺外腎近端小管、小腸空腸刷、雪旺細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)觀察到其表達(dá)較低。激活后，PSMA 在細(xì)胞內(nèi)迅速內(nèi)化。

PSMA 水平在 PCa 中比在良性前列腺中高 1000 倍，并且在雄激素剝奪和抗雄激素治療期間增加。此外，PSMA 在腫瘤相關(guān)的新血管系統(tǒng)中表達(dá)。臨床前 PCa 研究表明，PSMA 通過 MAPK 和 PI3K-AKT 途徑參與增殖、遷移和存活。PSMA 表達(dá)與腫瘤分期、Gleason 評分、診斷時的前列腺特異性抗原 (PSA)、腫瘤血管生成和原發(fā)性 PCa 中的 ERG（紅細(xì)胞轉(zhuǎn)化特異性相關(guān)基因）陰性狀態(tài)相關(guān)；

靶向PSMA的ADC臨床進展

在臨床試驗中研究的抗 PSMA ADC 包括 MLN2704、PSMA-ADC MEDI3726。

NCT00052000是一項I期非隨機試驗，旨在評估MLN2704的劑量限制毒性（DLT）、最大耐受劑量（MTD）和藥代動力學(xué)。該研究招募了 23 名激素治療失敗的 mCRPC 患者。使用傳統(tǒng)的 3 + 3 劑量遞增方案，劑量范圍在 18 - 342 mg/m2.最常見的 CTC 1-2 級 AE 包括疲勞 (65%)、惡心 (56%) 和腹瀉 (39%)。35% 的患者出現(xiàn)神經(jīng)病變（13% CTC 1 級，22% CTC 2 級）。只有 13% 的患者有 CTC 3 級藥物相關(guān)毒性，沒有報告 CTC 4 級毒性。沒有達(dá)到 MTD。最常見的DLT是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。

NCT00070837是基于NCT00052000的積極研究結(jié)果進行的臨床 I/II 期試驗，該試驗旨在評估 MLN2704 的劑量、藥代動力學(xué)、免疫原性和腫瘤反應(yīng)。共招募了 62 名 mCRPC 患者。劑量范圍為 60-462 mg/m2，四種不同的給藥方案靜脈內(nèi)給藥。周圍神經(jīng)病變是該藥物最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生在 71% 的入組患者中。在 10% 的病例中，神經(jīng)病變具有臨床意義（CTC 3/4 級）。其他常見的 AE 包括惡心 (61%)、疲勞 (60%)、厭食和腹瀉 (39%)。僅在 5 名患者 (8%) 中觀察到超過 50% 的 PSA 下降。沒有PR 或完全緩解 (CR)，35% 的患者實現(xiàn)了疾病穩(wěn)定 (SD)。

NCT01414283 I 期臨床試驗為了確認(rèn)抗 PSMA ADC 在紫杉烷難治性 mCRPC 患者中的作用。建立MTD 是主要終點。該研究招募了 52 名患者，他們接受了 0.4-2.8 mg/kg PSMA ADC 最多四個周期，Q3W。確定了為MTD (2.5 mg/kg)。中性粒細(xì)胞減少是劑量限制因素，給藥后 2 周達(dá)到最低點。大約 50% 的患者獲得了有希望的抗腫瘤反應(yīng)，測量結(jié)果為循環(huán)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化或 PSA 降低。

NCT01695044 II 期試驗是 NCT01414283 I 期試驗的延續(xù)。該試驗是一項單臂研究， mCRPC 患者（n= 119）被分為未接受過化療（n= 35）或多西他賽預(yù)處理（n= 84) 組。

NCT02991911 I/Ib 期試驗旨在評估 MEDI3726 在對恩雜魯胺或阿比特龍無反應(yīng)后在 mCRPC 患者中的安全性、藥代動力學(xué)、免疫原性和抗腫瘤活性。33 名患者接受了 MEDI3726。由于 AE (90.9%)，研究結(jié)果受到限制，包括 45.5% 患者的 CTC 3 級或 4 級；。中位無進展生存期 (PFS) 為 3.9 個月，中位 OS 為 10.6 個月。臨床前研究表明，MEDI3726 的活性取決于磷酸化的組蛋白 H2AX，并在異種移植物和細(xì)胞系研究中顯示出活性。

5D3-DM1是一種新型抗PSMA抗體，其特殊特性使其成為一種很有前途的藥物，其療效結(jié)果最近由Huang等人發(fā)表。5D3-DM1的特點是比J591抗體具有更高的親和力、快速內(nèi)化和中心體定位能力、持久性和有效的藥物釋放。該藥物在體外和體內(nèi)均具有良好的抗腫瘤活性。在 PSMA 陽性細(xì)胞中觀察到反應(yīng)，但在 PSMA 陰性細(xì)胞中幾乎沒有抗腫瘤作用。毒性較低，沒有任何明顯的腎臟或肝臟損傷。

STEAP-1

STEAP-1 蛋白是一種 339 個氨基酸的細(xì)胞表面抗原，可能充當(dāng)離子通道或蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白。在人類中，STEAP-1 基因位于 7 號染色體上。一項 IHC 研究證實了它在前列腺上皮細(xì)胞中的高表達(dá)，特別是在細(xì)胞-細(xì)胞連接處。在 PCa 的每個臨床階段都觀察到 STEAP-1 表達(dá)。在非前列腺組織中，STEAP-1 在膀胱細(xì)胞中適度表達(dá)，并且在除 PCa 之外的癌癥中過度表達(dá)，例如尤文肉瘤、膀胱癌、結(jié)腸癌和卵巢癌。STEAP 通過調(diào)節(jié)腫瘤和基質(zhì)之間的細(xì)胞內(nèi)通訊來調(diào)節(jié)腫瘤生長。STEAP-1 表達(dá)譜使其成為有前景的藥物靶點。此外，STEAP 被用于基于肽的疫苗。一項針對 PCa 和 BCa 異種移植物的臨床前研究表明，抗 STEAP 抗體能夠抑制腫瘤生長。

PDB:6Y9B  Cryo-EM structure of trimeric human STEAP1 bound to three Fab120.545 fragments

靶向STEAP-1的ADC臨床進展

Vandortuzumab vedotin (VV) 是目前在 PCa研究中的唯一靶向STEAP-1的 ADC。NCT01283373 是一項 I 期研究，評估了 mCRPC 患者增加劑量 VV (DSTP3086S) 的安全性和藥代動力學(xué)。共有 84 名患者入組。劑量遞增組包括每 3 周接受 0.3-2.8 mg/kg VV 靜脈注射（28 名），每周接受治療（7 名）。初始擴展組中的 10 名患者接受 2.8 mg/kg 治療，兩個擴展隊列中 39 名患者接受 2.4 mg/kg 治療。最常見的 AE 是疲勞 (56%)、周圍神經(jīng)病變 (51%) 和惡心 (38%)。77 名患者中有 31% 有 3 級或 4 級 AE。那些接受過 >2 mg/kg 的研究藥物實現(xiàn)了 18% 的 PSA達(dá)到了50% 下降、放射學(xué)反應(yīng) (6%) 和循環(huán)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化 (59%)。該試驗證實 DSTP3086S ADC 具有可接受的安全性，并在 mCRPC 患者中顯示出活性。

SLC44A4

SLC44A4 或膽堿轉(zhuǎn)運蛋白樣蛋白 4 是屬于膽堿轉(zhuǎn)運蛋白家族的跨膜蛋白.SLC44A4 參與非神經(jīng)元乙酰膽堿合成并且在上皮分泌性前列腺細(xì)胞中觀察到其表達(dá)。IHC 研究顯示 SLC44A4 在幾種腫瘤中的表達(dá)上調(diào)，包括 85% 的原發(fā)性 PCa。在分化較差的腫瘤中證明了其較高的表達(dá)。體內(nèi)研究揭示了 SLC44A4 定向抗體在雄激素依賴性和非依賴性腫瘤異種移植物中的抗腫瘤活性。ASG-5ME 靶向 SLC44A4 的 ADC藥物

靶向SLC44A4的ADC臨床進展

NCT01228760 是一項 I 期臨床試驗，確定轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者中 ASG-5ME 的 MTD。該研究分為兩部分——第一部分確定 ASG-5ME 的安全劑量，第二部分評估安全性和抗腫瘤活性。共有 46 名患者參加了該研究。26 名患者被納入劑量遞增組，該組分為 7 個隊列。劑量0.3-3 mg/kg。20 名患者被納入劑量擴展隊列并接受 2.4 或 2.7 mg/kg 的研究藥物。25% 的評估患者實現(xiàn)了 PSA 反應(yīng)，下降 > 50%。根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)，SD 和 PD 是最常見的結(jié)果，而最常見的 AE 是疲勞和腹瀉。研究期間發(fā)生了兩人死亡。

Trop-2

Trop-2 是一種表面跨膜糖蛋白，尤其存在于前列腺細(xì)胞中。Trop-2的主要功能仍然未知；然而，根據(jù)文獻，它調(diào)節(jié)前列腺細(xì)胞自我更新、細(xì)胞間粘附和細(xì)胞外相互作用。在 PCa 中，Trop-2 通過調(diào)節(jié) α5β1 整合素依賴性信號通路驅(qū)動轉(zhuǎn)移潛能并支持 PCa 生長。Trop-2 在 > 70% 的 PCa 中上調(diào)，但在前列腺外延伸、CRPC 和神經(jīng)內(nèi)分泌癌的腫瘤中其表達(dá)更高。

靶向Trop-2的ADC臨床進展

NCT03725761 是一項正在進行的 II 期研究，旨在確定 SG 在使用新一代抗雄激素（恩雜魯胺、阿帕魯胺或醋酸阿比特龍）取得進展的 mCRPC 患者中的安全性和有效性。主要終點是 PSA 反應(yīng)率，定義為治療 9 周或之前 PSA 下降 ≥ 50%。次要終點包括影像學(xué) PFS、OS 和毒性率。55 名患者將參加該研究。

B7-H3 (CD276)

免疫檢查點分子B7-H3，又稱為CD276，是免疫調(diào)節(jié)蛋白B7-CD28家族的膜蛋白成員，是與程序性死亡受體-1 ( PD-L1) 細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的序列相似的I型膜蛋白。在正常人體組織中，B7-H3表達(dá)水平較低，但在多種腫瘤癌癥中，B7-H3異常高表達(dá)，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展、免疫逃逸等多個過程中發(fā)揮重要作用，與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。在 PCa 中，其表達(dá)與 Gleason 評分、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和去勢抵抗性疾病相關(guān)。此外，B7-H3 表達(dá)與 PCa 中的 BRCA2 和 ATM 突變相關(guān)。

靶向B7-H3的ADC臨床進展

MGC018 具有良好活性和安全性。I 期劑量遞增研究常見的DLTs為中性粒細(xì)胞減少癥，疲勞。劑量：3 mg/kg ，Q3W。研究中55.5% 的 mCRPC 患者實現(xiàn)了 PSA 反應(yīng)。在最近的歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會大會上，在實體瘤患者中展示了 MGC018 的 NCT03729596 I 期隊列劑量擴展研究的初步結(jié)果。該研究招募了化療和下一代激素治療后的 mCRPC 患者；53.8% 實現(xiàn)了 PSA 響應(yīng)， PR25%。點評

點評

靶向前列腺癌（PCa）的重要靶點包括：包括前列腺特異性膜抗原 (PSMA)、前列腺六跨膜上皮抗原 1 (STEAP-1)、溶質(zhì)載體家族 44成員4 (SLC44A4)、滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原（Trop-2) 和 B7-H3。

雖然很多針對前列腺癌的ADC的設(shè)計與目前已上市的linker和payload相似，但臨床結(jié)果沒有特別驚人，不同的抗體即使同一個靶點也會存在很大的差異。

國內(nèi)站在前人的基礎(chǔ)上，已驗證的靶點合適適應(yīng)癥才是王道！瞎BB FIC的都是耍流氓！

參考文獻：

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