導語：
惰性系統性肥大細胞增多癥(ISM)是究證系統性肥大細胞增多癥中最常見的亞型,是一種由肥大細胞積聚引起的克隆性疾病。ISM患者通常伴有終生的伐替皮膚、胃腸道、尼對神經認知、惰性大細多癥肌肉骨骼以及全身性癥狀,生活質量明顯下降。系統性肥顯著目前針對ISM的胞增治療選擇十分有限,患者多依賴于支持治療藥物,但支持治療通常僅可實現緩解癥狀,且伴隨嚴重副作用。隨著研究者對SM分子病理學的療效深入理解,發現了KIT D816V突變在發病機制中的重要作用。在這一背景下,新型、究證強效、伐替高選擇性KIT抑制劑阿伐替尼的尼對臨床應用為ISM的治療變革帶來了突破口。近期,國外學者報道了阿伐替尼在ISM患者中開展的惰性大細多癥隨機雙盲II期試驗的結果,為阿伐替尼的臨床應用提供了堅實的初步循證。
PIONEER研究是系統性肥顯著一項II期、隨機、胞增安慰劑對照、療效雙盲試驗,旨在評估阿伐替尼與安慰劑在ISM患者中的究證療效和安全性。入組標準包括年齡18歲及以上,此外,患者需要具有中度至重度癥狀(在14天的篩查期內,平均總癥狀評分≥28),且盡管接受了至少兩種最佳支持治療(BSC)藥物,癥狀未能得到控制。
該研究囊括了3個部分,第1部分確定了阿伐替尼的推薦劑量。而在該研究的第2部分,入組的212例患者按2:1的比例隨機分配接受每日一次25mg阿伐替尼聯合BSC或安慰劑聯合BSC,共治療24周。完成24周阿伐替尼或安慰劑治療后,所有患者都有資格接受每日25mg阿伐替尼治療,最長可達5年,該研究內容是PIONEER研究的第3部分,目前正在進行中。
研究主要終點是意向治療人群從基線到第24周總癥狀評分(TSS)的平均變化值(評分范圍從0~110)。關鍵次要終點包括血清類胰蛋白酶水平減少≥50%的患者比例;外周血中KIT D816V變異等位基因頻率減少≥50%的患者比例;TSS減少≥50%和≥30%的患者比例以及骨髓活檢出的肥大細胞負荷減少≥50%的患者比例。
近年來,研究者逐漸認識到SM是一種由KIT基因突變驅動的克隆性疾病,該突變存在于約85-90%的成人患者中,這一發現推動了KIT靶向治療在該疾病中的開發和研究。PIONEER研究顯示阿伐替尼不僅能夠明顯緩解ISM患者的疾病癥狀,同時可抑制異常肥大細胞的增殖,進而改善了患者的生活質量,這一積極結果無疑預示著ISM患者的管理模式將邁向新紀元,從對癥治療轉換為精準靶向治療。同時,基于該研究結果,阿伐替尼目前已經成為第一個也是目前唯一一個被批準用于治療ISM的藥物。目前發表的PIONEER研究結果持續時間較短,尚不足以全面評估阿伐替尼的長期療效和安全性,但是相信隨著未來該研究5年長期隨訪結果的公布,阿伐替尼在ISM治療與管理中的重要地位將進一步鞏固并提升。
