文章來源：醫藥魔方Pro

作者：白露

二甲雙胍誕生于上個世紀20年代的碑甲靶點歐洲，是雙胍一種近百年的老藥。自問世以來，碑甲靶點它便以臨床上的雙胍優異表現躋身為糖尿病治療領域的王牌藥物。它在有效降低糖尿病人血糖的碑甲靶點同時，并不會引起低血糖、雙胍酸中毒等副作用，碑甲靶點同時還可以緩解脂肪肝，雙胍提高胰島素敏感性，碑甲靶點改善心血管功能。雙胍此外，碑甲靶點二甲雙胍還有抗衰老、雙胍延長壽命、碑甲靶點抗癌的雙胍效用，進而被冠上了“神藥”的碑甲靶點稱號。然而，盡管有著如此耀眼的作用，其分子靶點卻一直沒有弄清，這極大地限制了人們對二甲雙胍的理解和應用。

廈門大學林圣彩院士團隊長期致力于細胞信號轉導的研究。從2014年起他們就對二甲雙胍產生了興趣。經過探索，該團隊在2016年于Cell Metabolism上報道了二甲雙胍通過溶酶體通路激活蛋白質激酶AMPK的初步結論。AMPK蛋白質激酶是細胞中調節多種代謝途徑、維持能量平衡的重要分子。二甲雙胍的諸多藥效正是通過激活AMPK才得以實現。

在此基礎上，又經過了幾年探索，林圣彩院士團隊最終找到了二甲雙胍的分子靶點——PEN2，并理清了其導向溶酶體通路，激活AMPK的具體方式。相關研究成果于2022年2月24日發表在Nature雜志上。

具體來說，研究人員發現，臨床劑量水平的二甲雙胍足以抑制溶酶體質子泵囊泡ATP水解酶（v-ATPase），這是葡萄糖缺乏后AMPK激活的中心節點。因此，他們使用基于親和力的方法分析純化溶酶體的蛋白質提取物，以確定二甲雙胍的潛在直接靶點。通過合成的一種光活性二甲雙胍探針，研究人員將γ-secretase的一個亞基PEN2鑒定為二甲雙胍的結合伙伴。

利用光活性二甲雙胍探針（Met-P）識別二甲雙胍靶點示意圖。（來源：Nature）

機制研究顯示，結合二甲雙胍的PEN2與v-ATPase亞基ATP6AP1形成復合物，導致v-ATPase的抑制和AMPK的激活，而不影響細胞AMP水平。敲除PEN2或重新引入不結合ATP6AP1的PEN2突變體會減弱AMPK的激活。

1）示意圖顯示，未被果糖-1,6 二磷酸酶（FBP）占據的醛縮酶（ALDO）觸發的葡萄糖感知，以及PEN2介導的二甲雙胍信號軸匯聚在v-ATPase復合物上，觸發AMPK激活。作為對血糖水平降低的反應，ALDO抑制陽離子通道TRPV，后者隨后破壞前者與v-ATPase的聯系，并抑制v-ATPase。低濃度二甲雙胍與PEN2結合，并通過與ATP6AP1相互作用被招募到v-ATPase上，從而抑制v-ATP酶的活性。

2）示意圖還顯示，高濃度二甲雙胍通過提高細胞AMP水平激活AMPK。（來源：Nature）

接著，研究人員探索了 PEN2 和 ATP6AP1 在動物模型中介導二甲雙胍有益作用的功能。

在小鼠體內實驗中，Pen2的肝臟特異性敲除可消除二甲雙胍介導的肝脂肪含量降低功效（下圖c,d），而Pen2的腸道特異性敲除可削弱其降糖作用（下圖a,b）。此外，在秀麗隱桿線蟲中敲除pen-2可消除二甲雙胍誘導的壽命延長功效（下圖g,h）。

PEN2和ATP6AP1是二甲雙胍發揮生物效應所必需的。（來源：Nature）

由此可見，PEN2與ATP6AP1結合似乎對二甲雙胍降低血糖水平、降低肝臟脂肪含量和延長壽命的三大生物學益處發揮重要作用。

總的來說，這項研究揭示了二甲雙胍結合PEN2并啟動一條信號通路，該通路通過ATP6AP1與AMPK激活的溶酶體葡萄糖感應通路交叉。這確保了二甲雙胍在患者中發揮其治療作用，而不會產生嚴重不良反應。

注：原文有刪減

參考資料：

1# Teng Ma et al. Low-dose metformin targets the lysosomal AMPK pathway through PEN2. Nature.2022

2# 二甲雙胍發揮神奇抗癌療效！搭上EGFR抑制劑，讓肺癌患者生存期接近翻倍 | JAMA子刊（來源：醫藥魔方Pro）

3# 廈大林圣彩教授破解二甲雙胍降血糖信號通道學術論文已發表（來源：廈大科濟）

來源：新浪醫藥。