丹麥生物制藥公司Orphazyme A/S近日宣布，首創美國食品和藥物管理局（FDA）在審查了Miplyffa（arimoclomol）的熱休新藥申請（NDA）后，向該公司發送了一封完整回應函（CRL）。克反arimoclomol是應誘一款首創（first-in-class）熱休克蛋白（HSP）放大器，可放大HSP的導劑產生，該藥用于治療C型尼曼-匹克病（NPC）。遭美NPC是拒絕一種毀滅性的、通常是批準致命的疾病，在美國還沒有批準的首創治療方法。此前，熱休FDA已授予arimoclomol治療NPC的克反快速通道資格（FTD）、突破性藥物資格（BTD）、應誘孤兒藥資格（ODD）、導劑罕見兒科疾病資格（RPDD）。遭美目前，拒絕arimoclomol治療NPC的營銷授權申請（MAA）也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。在歐洲，EMA之前已授予arimoclomol治療NPC的ODD。

FDA發布CRL是基于需要更多的定性和定量證據來進一步證實5域（5-domain）NPC臨床嚴重程度量表（NPCCSS）的有效性和解釋，特別是吞咽域。此外，FDA在CRL中指出，除了單個2/3期臨床試驗外，還需要額外的數據來支持對NDA的益處-風險評估。2/3期臨床試驗的主要終點是通過5域NPCCS測量的疾病嚴重程度進展。這是一種疾病特異性的疾病進展測量方法，由5個臨床上與NPC患者、護理者和醫生最相關的領域（domain）組成。

arimoclomol分子結構式（圖片來源：Wikipedia）

arimoclomol是Orphazyme公司的先導化合物，該藥是一種小分子熱休克應激反應誘導劑，可放大熱休克蛋白（HSP）的產生。熱休克反應是一種負責處理細胞應激的保護系統，并參與維護蛋白質的適當折疊。HSP可以挽救缺陷性的錯誤折疊蛋白、清除蛋白聚集體、改善溶酶體（lysosomes）功能。

arimoclomol口服后能快速分散到全身，并可穿過血腦屏障，進入大腦。該藥通過刺激細胞自身的熱休克反應在應激細胞中發揮作用，幫助錯誤折疊的蛋白質恢復正常功能，或者在無法恢復正常功能時利用細胞的回收系統——溶酶體，將這些蛋白回收，使其不再形成有毒性的聚積物，這將有助于減少錯誤折疊蛋白質的累積，而這些蛋白質可能是導致多種疾病和癥狀的原因。

目前，arimoclomol正被開發作為一種潛在療法，用于4種罕見病的治療，包括：2種溶酶體貯積癥（C型尼曼-匹克病[NPC]和戈謝病[GD]）和2種神經肌肉疾病（散發性包涵體肌炎[sIBM]，肌萎縮性側索硬化癥[ALS]）。該藥已在10項1期、4項2期、3項關鍵性2/3期臨床試驗中進行了研究。

C型尼曼-匹克病（NPC）是一種遺傳性、漸進性、使人衰弱的、常常致命的神經內臟疾病。該病屬于一個被稱為溶酶體貯積病的家族，是由導致NPC蛋白缺陷的突變引起。因此，通常由溶酶體清除的脂質在組織和器官（包括大腦）中積聚，并驅動疾病病理學。在美國和歐洲，NPC患病人數估計為1800人。

NPC是一種毀滅性的疾病，對疾病修正療法（DMT）存在著迫切需求。在美國，尚無批準治療NPC的療法。如果獲得批準，arimoclomol將成為美國第一個治療NPC的藥物。在歐洲，Zavesca（miglustat，麥格司他）于2009年獲得批準，是唯一治療NPC的藥物。在中國，miglustat已于2017年批準上市，商品名為澤維可（麥格司他膠囊），用于成人及兒童NPC患者的進行性神經癥狀的治療。

來自關鍵2/3期隨機安慰劑對照試驗（CT-ORZY-NPC-002）的數據表明，arimoclomol在穩定NPC神經系統進展方面具有積極作用，特別是≥4歲患者亞組以及接受miglustat（麥格司他）作為常規臨床護理的患者亞組中。治療2年期間，arimoclomol對疾病進展表現出持續改善作用。此外，最初隨機分配接受安慰劑的患者，在轉向arimoclomol治療后，病情進展減少了90%。

arimoclomol已被證明對NPC的疾病進展有臨床意義的作用，這進一步得到了生物標記物效應的支持，該效應表明對疾病的生物學基礎有影響，并且具有良好的安全性和耐受性。

原文出處：Orphazyme provides regulatory update from FDA on arimoclomol for Niemann-Pick disease type C

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