表皮生長因子受體（EGFR）突變和間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排是治療制劑非小細胞肺癌（NSCLC）驅動因子，它們的非小肺癌服發現和靶向療法的開發推進了晚期患者基于生物標志物精準治療模式的發展。目前已經有多款EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）上市，細胞性如具有顯著療效的何克R和第三代EGFR抑制劑奧希替尼（osimertinib）和ALK抑制劑洛拉替尼 （lorlatinib）。不過盡管它們具有顯著的耐藥療效，患者最終仍然會出現獲得性耐藥性。治療制劑

近日《自然》子刊Nature Reviews Clinical Oncology發表了一篇題為《第三代EGFR和ALK抑制劑：耐藥機制和管理》的非小肺癌服綜述，詳細介紹了第三代EGFR和ALK抑制劑耐藥性的細胞性產生機制，并且描述了克服耐藥性的何克R和多種策略。今天這篇文章里，耐藥藥明康德內容團隊將為各位讀者帶來其中精彩內容。治療制劑點擊文末“閱讀原文/Read more”，非小肺癌服即可訪問原始論文頁面。細胞性

奧希替尼和洛拉替尼簡介

奧希替尼是何克R和第三代、不可逆EGFR TKI，耐藥對典型的EGFR激活突變和T790M耐藥突變具有更強的效力和選擇性。而洛拉替尼是第三代、大環、高效和選擇性ALK/ROS1 TKI，用于解決對早期ALK TKI的獲得性耐藥，具有針對廣譜ALK激酶結構域耐藥突變的效力。

不過，盡管第三代EGFR和ALK TKI具有顯著療效，但其獲得性耐藥不可避免，且目前仍然是一個尚未解決的難題。因此，進一步研究以闡明耐藥的潛在機制至關重要。

奧希替尼和洛拉替尼耐藥性產生的機制

從廣義上講，獲得性耐藥可分為靶點依賴性（on-target）耐藥（涉及靶點激酶的改變，使得即使存在TKI，仍會發生持續性激酶激活和信號傳導）或非靶點依賴性（off-target）耐藥（涉及靶點下游信號傳導蛋白上調或細胞表型轉化后一條或多條旁路信號通路的激活）。

靶點依賴性耐藥機制

就奧希替尼的靶點依賴性耐藥來說，奧希替尼通過與位于ATP結合位點的半胱氨酸797（C797）形成共價鍵來與EGFR結合。因此，C797殘基是奧希替尼耐藥性產生的易感位點，實際上，在10%~26%接受二線奧希替尼治療后疾病進展患者中已發現EGFR C797S突變。

針對洛拉替尼靶點依賴性耐藥突變大多為復合ALK基因突變，這些復合突變包含兩個以上在激酶蛋白域上的突變，疊加在一起降低洛拉替尼的活性，或者阻礙藥物的結合。對患者組織樣本的系列分析發現，患者的腫瘤隨著接受不同ALK抑制劑的治療，可以一步步地積累ALK耐藥性突變，最終攜帶高度耐藥性復合突變，讓目前大部分ALK抑制劑失效。

非靶點依賴性耐藥機制

歷史上來看，針對非靶點依賴性耐藥機制的研究更具挑戰性，因為這些機制可能涉及非基因組或非細胞自主機制，而使用腫瘤測序可能無法識別這些機制。事實上，盡管在了解EGFR/ALK抑制劑非靶點依賴性耐藥性方面取得了實質性進展，但在相當大比例的患者（一線奧希替尼治療后高達40%~50%）中，其耐藥機制仍未知，這強調了需要在該領域進行進一步研究。

MET擴增是在EGFR突變型NSCLC中發現的首個涉及旁路信號傳導的耐藥機制。重要的是，MET擴增可以被靶向，EGFR抑制劑結合MET靶向抑制劑的組合方法，已經在臨床試驗中獲得可喜的療效。MET擴增也是NSCLC其他分子亞群（包括ALK重排NSCLC）的耐藥機制之一。

此外，EGFR和/或ALK的下游信號通路可被重新激活并介導耐藥。比如，RAS-MAPK通路是EGFR和ALK的關鍵下游效應通路，可通過影響通路每個節點的多種機制（如獲得性BRAF融合、KRAS突變、NRAS突變、MAP2K1突變、DUSP6缺失或野生型NRAS或KRAS擴增）重新激活。來自臨床前模型的數據表明，上調ERK信號傳導賦予對第三代EGFR抑制劑的耐藥性，聯合MEK/ERK抑制可以恢復對EGFR TKI的敏感性。

▲EGFR突變和ALK重排的NSCLC中奧希替尼和洛拉替尼的獲得性耐藥機制：包括阻止TKI抑制靶受體酪氨酸激酶的變異（a）、旁路和/或下游信號通路激活（b）、以及腫瘤細胞譜系的變化，如從腺癌（ADC）轉化為鱗狀細胞癌（SCC）或小細胞肺癌（SCLC）表型和上皮間質轉化（EMT）（c）（圖片來源：參考資料[1]）

癌癥組織學特征轉化也是耐藥性產生的重要機制之一，在對早期EGFR抑制劑耐藥的NSCLC患者中，3%~14%的患者轉化為小細胞肺癌（SCLC），在一線奧希替尼治療后這一轉化可能更常見。從腺癌到鱗狀細胞癌的轉化也可能發生，這種表型也與較短的轉化后存活時間有關。接受ALK抑制劑治療后，小細胞肺癌和鱗狀細胞癌的轉化也已被發現。上皮-間質轉化（EMT）也在EGFR突變和ALK重排的癌癥患者中發現，并被認為促進侵襲。EMT是一個保守的發育過程，上皮細胞表現為遷移和侵襲性間充質表型、細胞-細胞連接和極性喪失。這一過程與抗腫瘤治療的原發性和獲得性耐藥有關，EMT轉錄調節因子已被確定為肺腺癌患者可能的治療靶點。

克服耐藥性的多種策略

接受靶向治療（包括奧希替尼和洛拉替尼）后，患者的臨床疾病進展速度和模式差異很大。因此，需要根據疾病進展的特征，結合對上述耐藥性機制的理解，確定最佳的管理策略。

比如，接受治療后只在身體一處或少數幾處出現小轉移病灶的患者可以使用局部切除或立體定向放射療法。相比之下，多灶性中樞神經系統（CNS）疾病進展通常需要一種替代治療策略，如加用培美曲塞（在轉移性腺癌患者中具有一定的CNS療效）、全腦放療、轉換為CNS滲透性更強的抑制劑或提高用藥劑量，以嘗試增加CNS藥物濃度。

新一代EGFR和ALK抑制劑

對于彌漫性、全身性疾病進展的患者，有必要改變系統治療的方法。在這里，可將選擇大致分為替代TKI（旨在克服靶點依賴性耐藥）與TKI單藥治療以外的策略（旨在解決非靶點依賴性耐藥）。

目前許多第四代EGFR和ALK TKI正在開發中，旨在解決對第三代TKI的靶點依賴性耐藥性。其中，Blueprint Medicines公司開發的BLU-945和BLU-701是兩款口服可逆性選擇性TKI，在抑制EGFR激活性和耐藥性突變同時，不影響野生型激酶的活性。它們可以作為單藥，或者組合療法的一員，在多種臨床環境中治療NSCLC患者。中國的再鼎醫藥擁有這兩款第四代EGFR抑制劑在大中華區的開發權益。

▲BLU-945和BLU-701的活性特征（圖片來源：Blueprint Medicines公司官網）

在近日結束的AACR大會上，Blueprint Medicines公布了BLU-945的初步概念驗證臨床數據。早期臨床試驗數據顯示，BLU-945表現出良好的安全性，并且劑量依賴性降低循環腫瘤DNA。而且，放射影像學數據顯示患者的腫瘤出現劑量依賴性縮小，其中一名接受最高劑量BLU-945治療的患者獲得部分緩解。

▲BLU-945劑量依賴性降低循環腫瘤DNA（圖片來源：Blueprint Medicines官網）

其它第四代EGFR抑制劑包括的EAI045和JBJ-04-125-02，它們均為別構EGFR抑制劑。

在新型ALK TKI開發方面，Turning Point Therapeutics開發的TPX-0131是第四代ALK TKI，具有緊湊的大環結構，可以完全地與ATP口袋中的腺嘌呤位點結合，即使在有ALK耐藥突變的情況下也能抑制ALK。該化合物目前正處于1期臨床試驗中。此外，Nuvalent開發的新一代CNS滲透性ALK抑制劑NVL-655預計將在2022年進入1期臨床試驗。值得一提的是，單個創新ALK TKI可能不足以克服導致洛拉替尼耐藥性的所有復合突變。這也凸顯了腫瘤一旦積累了復合突變，有效抑制靶點的難度。

聯合治療

聯合治療通過將第三代EGFR或ALK抑制劑與其它藥物聯用，可能解決或延緩對第三代抑制劑耐藥的發生。

首先，可以同時使用針對相同靶點的早期和第三代TKI，以解決或延緩靶點依賴性耐藥性的出現。比如在EGFR突變NSCLC中，奧希替尼與第一代EGFR TKI的組合可以克服某些等位基因背景下與C797S突變相關的耐藥性。

另一種組合療法的策略是使用EGFR或ALK TKI與另一靶向療法來針對非靶點依賴性耐藥性。比如，在ALK重排NSCLC患者中，洛拉替尼與MET抑制劑（靶向MET驅動耐藥性），MEK抑制劑（靶向RAS-MAPK信號通路重新激活），或SHP2抑制劑構成的組合療法都在臨床試驗中接受評估。

研究人員現在也在探索EGFR或ALK TKI與抗血管生成藥物或者免疫療法聯用的效果。不過目前的臨床試驗結果尚不能確定組合療法能否帶來顯著的療效改善。

創新療法及未來發展方向

文章指出，抗體偶聯藥物（ADC）和雙特異性抗體是目前正在開發的新治療類型。它們可能對TKI耐藥癌癥患者有效。這些藥物具有克服多種耐藥機制的潛力，因此值得特別關注。

比如，amivantamab是一款靶向EGFR和MET的雙特異性抗體，它已經獲得FDA加速批準，治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者。而且，它與第三代EGFR抑制劑lazertinib聯用，在攜帶特定突變的奧希替尼經治患者中，達到36%的客觀緩解率（ORR）和4.9個月的中位無進展生存期。值得一提的是，即使在沒有基于EGFR或MET的生物標志物的患者亞群中，仍然觀察到29%的ORR。這支持這一策略可能有廣泛的應用。

另一個例子是靶向HER3的抗體偶聯藥物patritumab deruxtecan。HER3表達通常在攜帶EGFR突變的耐藥性腫瘤中升高，而且抑制EGFR活性可以在臨床前模型中提高patritumab deruxtecan的抗癌活性。Patritumab deruxtecan作為單藥已經獲得美國FDA授予的突破性療法認定，用于治療接受第三代酪氨酸激酶抑制劑和含鉑療法治療期間或治療后，發生疾病進展且攜帶耐藥性EGFR突變的轉移性或局部晚期NSCLC患者。這些證據支持探索patritumab deruxtecan與第三代EGFR抑制劑聯用的效果。

其它創新治療策略，包括癌癥疫苗，也有望治療EGFR和ALK驅動的NSCLC患者。一款基于DNA的ALK疫苗已經在小鼠的ALK驅動淋巴瘤和NSCLC模型中激發強力免疫反應，為探索抗ALK疫苗作為創新治療策略奠定了基礎。個體化新抗原疫苗作為單藥，或者與EGFR抑制劑聯用，現在也在早期臨床試驗中接受檢驗。

作者指出，激活性EGFR突變和ALK重排的發現，為治療NSCLC帶來了范式的變化。然而，耐藥性仍然是一個未能完全解決的挑戰。目前在基礎、轉化和臨床研究方面的合作將提供對TKI耐藥性癌癥生物學更為深入和廣泛的機制理解，讓理性開發創新療法成為可能。

參考資料

[1] Cooper et al., (2022), Third-generation EGFR and ALK inhibitors: mechanisms of resistance and management. Nat Rev Clin Oncol, https://doi.org/10.1038/s41571-022-00639-9

來源：新浪醫藥。

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