隨著抗腫瘤藥物研發的藥監藥物應數進展，越來越多的局藥據匯研究表明，一種藥物可以應用于不同瘤種、審中說明書同一瘤種的布抗不同階段或人群，還可以與不同作用機制的腫瘤總指則藥物聯合。藥品說明書是良反藥品安全性信息最主要的載體，是導原指導安全、合理使用藥品的藥監藥物應數重要法定文件。在一種藥物單藥以及聯合用藥積累了大量的局藥據匯安全性數據的情況下，面對不同的審中說明書使用者，如何科學、布抗全面、腫瘤總指則清晰、良反簡潔、導原易讀的藥監藥物應數在說明書中呈現藥物在不同使用場景下的安全性特征，切實保障患者用藥安全，是目前監管方及業界亟需解決的問題。在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《抗腫瘤藥物說明書不良反應數據匯總指導原則》（見附件）。

附件：《抗腫瘤藥物說明書不良反應數據匯總指導原則》

全文如下：

《抗腫瘤藥物說明書不良反應數據匯總指導原則》

一、前言

基于腫瘤發生發展的復雜性，不同作用機制的藥物聯合使用一直是抗腫瘤治療的重要方式。隨著藥物研發的進展，特別是以免疫檢查點抑制劑為代表的藥物研發的不斷深入， 越來越多的研究表明，一種藥物可以應用于不同瘤種、同一瘤種的不同階段或人群，還可以與不同作用機制的藥物聯合。隨著研究人群不斷擴大，積累的安全性信息也越來越多。

藥品說明書是藥品安全性信息最主要的載體，是指導安全、合理使用藥品的重要法定文件。按照我國現行藥品監管要求，藥品說明書僅有一個版本，同時向臨床醫師、藥師、護師、患者等提供必要的藥品信息，因此在一種藥物單藥以及聯合用藥積累了大量的安全性數據的情況下，面對不同的使用者，如何科學、全面、清晰、簡潔、易讀的在說明書中呈現藥物在不同使用場景下的安全性特征，切實保障患者用藥安全，是目前監管方及業界亟需解決的問題。

目前我國抗腫瘤藥品說明書中【不良反應】項下的安全性數據可采用每個臨床試驗單獨列出或多個臨床試驗數據匯總呈現的形式。本項指導原則重點討論不良反應數據采用匯總呈現的一般考慮，尚不能涵蓋所有情形。如有未能闡明的個性化問題，可根據藥物研發的具體情況采用溝通交流的方式解決。本指導原則適用于抗腫瘤化合物及抗體藥物，不涵蓋細胞治療和基因治療藥物。

本指導原則僅代表藥品監管部門當前的觀點和認知。隨著科學試驗的進展，本指導原則中的相關內容將不斷完善與更新。應用本技術指導原則時，還請同時參考國際人用藥品注冊技術協調會 （ The International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）等相關技術指導原則[1- 2] 。

二、整體考慮

藥品說明書中【不良反應】項下主要包括不良反應（Adverse Drug Reaction， ADR）的發生類型、頻率、嚴重程度和重要不良反應的特征及轉歸，是臨床醫師、藥師、護師、患者等了解藥物安全性特征的主要信息來源。本著保障患者用藥安全的監管理念，兼顧說明書不同使用者的閱讀需求， 說明書該部分內容應遵循科學、全面、清晰、簡潔和易讀的基本原則，保證不同的使用者能夠直觀的獲取到重要且必要的藥品安全性信息，避免冗長、不必要的數據堆砌，干擾了使用者對藥品風險的認知和把控，從而更有利于指導安全、合理的使用藥品。

1、確保全面準確的采集安全性數據

基于不同的作用機制，抗腫瘤藥物可以在多個適應癥人群開展單藥和/或聯合用藥的臨床研究。采用科學的合并策略， 匯總不同臨床試驗的安全性數據可以更準確的評估藥物已知的不良反應，并且有助于發現罕見的不良反應。借助更多的安全性數據集有利于進一步分析劑量依賴性、時間依賴性的不良反應，以及各種內在和外在影響安全性的因素，以期全面反映藥物的安全性特征。

申辦方開展臨床研究過程中應當全面收集藥物的安全性數據，并采用標準的 MedDRA 術語。對于具有醫學意義等同的ADR 以不同醫學術語報告的，建議合并術語進行分析。

說明書中應當客觀、詳細列出與藥物相關的不良反應。不良事件（Adverse Event，AE）需經充分全面評估，確定與治療藥物相關性后再列入說明書中[1-4]。

2、保持呈現形式的相對穩定

抗腫瘤藥物說明書中【不良反應】項下的安全性數據可按每項臨床試驗單獨總結，也可根據多項臨床試驗數據匯總進行估算。由于不同藥品累積的安全性數據量差異較大，申辦方可基于藥品研發的整體情況選擇合理的呈現形式，例如當藥物首個適應癥或者一些罕見疾病，不良反應數據來源于少數幾項甚至一項臨床試驗，不良反應部分可以按照單個臨床研究分別呈現，或者采用活性藥物對照時為體現藥物間安全性特征的差異可選擇單獨列出。

為了保證藥物說明書使用者系統、連貫的了解藥物的安全性特征，不良反應數據的呈現形式應保持相對穩定，因此申辦方在藥品首次上市撰寫說明書的時候應盡可能前瞻性的考慮到后續增加適應癥及更新安全性信息的可能性，選擇合理的呈現形式。隨著臨床研發的進展，當藥品積累更多的安全信息，原來的呈現形式逐漸不適用于新增的安全性數據時，可考慮進行相應的調整。

藥物的安全性信息包括不良反應發生率、嚴重程度、預防、發現和管理等，應在說明書中固定位置呈現，避免不必要的重復，如藥物不良反應應首先在【不良反應】的列表中呈現，重要的 ADR 的預防、監測和管理通常在【注意事項】或其他相應章節中呈現[3]。如果需要可在同一說明書的其他章節或者聯合用藥中其他藥物的說明書中進行引用。

3、應用科學的合并策略

臨床研究藥物不良反應數據的匯總策略應綜合考慮研究設計是否相似，包括患者的疾病特征、事件定義、數據收集（回顧性 vs 前瞻性）、用法用量、處方/劑型、持續時間、研究方法等，結合在不同情形下藥物不良反應發生的特點， 包括類型、頻率、嚴重程度等，評估能否合并。

不同臨床研究中藥物不良反應特征整體一致，建議合并， 并匯總在 ADR  表中呈現。如果部分特定的不良反應的發生率、嚴重程度、特征（如用藥至事件發生時間、持續時間、結局等）有差異且具有臨床意義，則建議對其單獨列或者描述，以提供不同情形下使用該藥物更為詳盡的安全性信息（詳見章節三撰寫要求 2 合并的情形）。

不同的臨床研究中藥物的安全性特征整體不同且具有臨床意義，如果合并分析可能導致 ADR 發生率、嚴重程度出現偏倚，此時不宜合并，建議單獨列出并分別進行描述（詳見章節三撰寫要求 3 不合并的情形）。

4、累積安全性數據的適時更新

在藥物的生命周期中隨著治療環境的變化、暴露量的增加、暴露時間的延長、獲得新的臨床研究數據等，可能會識別新的 ADR，或已知的 ADR 的特征可能會發生改變。申辦方應對相關 ADR  信息進行全面評估，對重要的新增安全性風險納入藥品安全性特征中，并相應地在說明書中進行更新。

當已上市藥物增加新適應癥時，如果說明書中現有的安全性數據庫代表了足夠大的患者人群，并且已較為充分體現藥物的不良反應特征，新增臨床研究的安全性數據經評估后未見新的風險信號，可與監管部門溝通是否需要進行說明書安全性信息的更新。

三、撰寫要求

1、數據匯總時 ADR 發生頻率評價的考量

在整體分析中，ADR 發生頻率計算應選擇最具代表性的數值，例如合并后的平均數值或者各個臨床試驗中最高的數值。治療持續時間不同的情況下也可考慮采用累積的發生比例。

2、匯總的情形

參照上文的藥物不良反應的匯總策略的基本原則，應綜合各適應癥或劑型，為說明書使用者提供有意義的藥物的總體安全性特征。總體信息可在 ADR 列表中呈現，在 ADR 表格下的“特定藥物不良反應”下可以呈現特定 ADR 的其他相關詳細信息，例如結局、發生時間、與劑量之間的相關性、暴露持續時間、患者風險因素、可逆性、特殊人群的發生情況等（如適用），這些信息對醫護專業人員非常有意義[1]。以下列出了可以合并的部分情形。

(1) 不同適應癥：如果藥物應用于同一瘤種的不同階段或人群，以及不同的瘤種，如果藥物的 ADR 符合上述合并原則，則可以合并呈現。不同腫瘤背景下由于人群特征等不同導致 ADR 的差異可以單獨說明。

(2) 不同用法用量或給藥周期：如果藥物存在多種用法用量，不同情形下藥物的 ADR 符合上述合并的原則，則可以合并呈現。例如免疫檢查點抑制劑在不同給藥周期、固定劑量及按照公斤體重給藥等給藥情況下藥物相關的安全性特征差異無臨床意義，可以考慮合并。

(3) 不同處方/給藥途徑：當藥品不同的處方用于不同的給藥途徑，如靜脈輸注改為皮下給藥，對于藥物全身暴露導致的系統不良反應差異無臨床意義，可以考慮進行合并，如果有臨床意義的差異則應分別列出。改變給藥途徑后注射部位局部的不良反應差異可單獨列出。

(4) 不同聯合方案：當聯合的藥物不同但整體的藥物 ADR 類型及嚴重程度等差異無臨床意義，如免疫檢查點抑制劑聯合不同的化療方案時，如果免疫相關的不良反應在不同的聯合方案中差異無臨床意義，可以考慮合并。

(5) 單藥及聯合用藥：某些情況下如果單藥的安全性特征和聯合用藥差別無臨床意義，可以考慮合并。

(6) 生物類似藥研發新適應癥：當生物類似藥增加既往原研藥物未批準的新適應癥時，說明書中整體安全性信息可按照生物類似藥一般原則引用原研藥物信息。針對新適應癥下出現的新的安全性信息，經評估后和整體安全性信息差異有臨床意義的情形下予以單獨描述。

3、不合并的情形

當藥物的不良反應在不同情形下總體安全性特征差異具有臨床意義，合并會影響對不良反應發生率及嚴重程度的判定，建議單獨列出。不建議合并的情形舉例如下：

(1) 不同適應癥：對于不同適應癥或者受試者的人群疾病特征差異比較大如腫瘤和非腫瘤適應癥，建議單獨陳述或羅列。有些情形下可使用單獨的說明書。

(2) 不同用法用量或給藥周期：在不同疾病背景下使用的藥物的劑量和/或周期不同，導致的藥物安全性特征不同， 比如給藥劑量越高 ADR 的發生率更高，或者出現新的ADR，則不建議合并。

(3) 不同的聯合方案：聯合方案的作用機制不同導致整體的藥物 ADR 類型及嚴重程度存在有臨床意義的差異，則不建議合并。例如免疫檢查點抑制劑聯合化療對比聯合其他的免疫調節劑。

(4) 其他不宜合并的情形：藥物安全性數據匯總時會存在某些特殊情況導致無法合并，例如不同研發階段或者來源的數據，因數據質量、時間或分析方法等存在差異。

4、如何呈現聯合用藥的不良反應數據

對于聯合治療，藥品說明書須包含指導如何安全、有效地使用聯合用藥的相關信息，明確注明聯合用藥中的各單藥 說明書應互相參考。如果聯合用藥中每個藥品的 ADR 和單藥相比特征未發生改變，說明書中可注明參見單藥的說明書。如果聯合用藥臨床試驗出現新的ADR或已知ADR特征發生改變且具有臨床意義，需判斷 ADR 與聯合用藥中各單藥的相關性，并結合該藥物是否獲批相應適應癥撰寫說明書。

情形一：A 藥及 B 藥均獲批該適應癥

如果 ADR 明確僅與聯合用藥的一種藥物相關且單藥獲批該適應癥，建議 ADR 信息僅納入此藥物的說明書中。如果新安全性信息可能與聯合用藥中的兩種或多種藥物相關，或無法明確和各單藥的相關性，則 ADR 信息應納入獲批該適應癥的每個藥物的說明書中。

情形二：A 藥獲批該適應癥，B 藥未獲批該適應癥

當 A 藥獲批該適應癥而 B 藥未申報時，通常只對 A 藥說明書進行修訂，而不強制對 B 藥說明書進行修訂。因此當ADR 與 A 藥相關，或者無法判斷與單藥相關性，分析認為與聯合方案相關時，則將該 ADR 列入 A 藥說明書。

需關注的是，如果聯合用藥出現某些重要的不良反應（例如需要采用額外的風險管理措施等特殊情況），即使 B 藥未申報該適應癥，也將酌情討論是否將該 ADR 在 B 藥及相關產品說明書中予以警示。

單藥治療和聯合治療的安全性特征相似，請參閱上文的合并策略。原則上僅在【不良反應】項下一處呈現，可注明單藥治療和聯合治療的安全性特征相似，無需在不同章節重復出現。但單藥與聯合治療存在任何有臨床意義的差異時， 則需要針對該不良反應分別描述。多種聯合治療存在不同的安全性特征且具有臨床意義，可增加專門的表格列出或者描述該差異。

5、特殊人群

就總體安全性特征而言，參照上文一般原則相同的合并策略，即合并新的安全性數據，但安全性特征有不同的情況除外。如在特殊人群中發現任何特有的重要已識別或潛在的風險，建議在不良反應、注意事項或禁忌等章節單獨描述， 必要時可交叉引用說明書其他章節。例如兒童患者，經充分評估后安全性特征和成人患者的相似，可以酌情考慮是否與成人患者的信息合并，或者在說明書中注明兒童患者和成人患者的安全性特征無臨床意義的差異。若藥物在兒童患者中存在獨特的安全性特征，則應特別描述或單獨列出[2]。

四、其他需要關注的要點

1、在全球安全性數據下中國患者數據的呈現方式

隨著中國臨床研發數量的增多及質量的提高，無論是中國獨立開展的橋接或擴展研究，還是中國加入的國際多中心研究持續增加。對于撰寫中國說明書的【不良反應】章節中的安全性數據，主要考慮因素是中國患者的安全性數據是否和全球的安全性數據一致，以及將中國患者數據納入到全球數據庫后是否導致某些不良反應的發生率出現有臨床意義的差異。

如果全球的數據庫充分反映藥物的安全性特征，中國患者數據（橋接、擴展、加入隨機對照研究）和全球的安全性數據一致，將中國患者數據納入到全球數據庫后未導致某些不良反應的發生率出現有臨床意義的差異，可以與監管部門溝通后，考慮無需單獨列出中國數據或不與已有的全球安全性數據合并。

如果中國患者數據和全球的安全性數據整體相似，但存在與關注的特定不良反應發生率或嚴重程度增加相關的問題，例如中國患者中肝毒性，血液毒性增加的情況下，經分析認為差異具有臨床意義，建議針對與全球不一致的中國特異的安全性數據單獨說明。

2、對照組數據的呈現方式

當藥物不良反應數據采用匯總的形式時，通常 ADR 匯總表里主要呈現該藥物相關的 ADR，不納入對照組的數據。如果需要提供必要的數據以體現藥物的安全性和對照組（例如陽性對照、安慰劑對照）存在差異，可以根據具體情況列出相應數據。

3、加強溝通交流

考慮目前抗腫瘤藥物單藥及聯合用藥具有較高的復雜性和多樣性，本文提供的建議可能無法涵蓋全部情形。建議申辦方可在臨床研發過程中的合適的時間點，通過溝通交流等途徑，針對申報藥物的安全性數據庫及合并策略與監管機構進行討論。

總之，隨著抗腫瘤藥物研發的持續推進，新型作用機制的藥物、新型抗腫瘤藥物聯合以及新的適應癥人群的不斷探索，對于藥物的安全性特征有更加深入和充分的了解，說明書中藥物安全性信息的呈現應切合當前的各方需求。積極鼓勵業界和監管方在此過程中加強溝通和合作，不斷完善說明書中的安全性信息，切實保證患者的用藥安全。

參考文獻

[1] 國家藥品監督管理局.抗腫瘤創新藥上市申請安全性總結資料準備技術指導原則.

[2] 國家藥品監督管理局.化學藥品和治療用生物制品說明書中兒童用藥相關信息撰寫的技術指導原則（試行）.

[3] 蕭惠來.藥品說明書撰寫指南.化學工業出版社.2020年 9 月.

[4] EMA. A guideline on summary of product characteristics（SmPC）（2009-09）.