普瑞巴林（Pregabalin，重磅商品名：lyrica®）由Pfizer公司生產，藥普2004 年 7 月 ,歐盟批準其用于治療部分癲癇發作，瑞巴2005年由美國FDA批準上市，發現用于緩解與治療神經性疼痛包括糖尿病周圍神經病變神經痛（DPN）、重磅帶狀皰疹后神經痛（PHN）、藥普脊髓損傷相關神經痛、瑞巴纖維肌痛相關神經痛以及4歲及以上患者癲癇部分發作的發現治療。普瑞巴林是重磅首個被美國FDA批準用于糖尿病周圍神經病變和帶狀皰疹后神經痛的藥物，也是藥普目前最暢銷的鎮痛藥。其2018年的瑞巴銷售業績為50億美元，是發現名副其實的“重磅炸彈”。普瑞巴林結構簡單，重磅是藥普γ-氨基丁酸（GABA）的類似物，它的瑞巴發現充滿偶然，像它這樣的例子在醫藥史上并不多見。這是一個典型的“無心插柳”之作。
失敗的實驗
普瑞巴林的由來，還要從GABA開始說起。GABA是人體內的一種神經遞質，作用于GABA受體，當人體缺乏GABA時，會產生焦慮、疲倦、憂慮等情緒。在1980年代，Silverman實驗室著重研究GABA轉氨酶（γ-aminobutyric acid aminotransferase，GABA-AT）。GABA-AT的主要任務就是降解GABA。Silverman最初的想法是合成一系列GABA類似物作為該酶的抑制劑，從而發現抗驚厥、帕金森、阿爾茲海默病、亨廷頓病的化合物。
還有癲癇也與GABA有關，癲癇廣義上講是復發性驚厥性癲癇發作為特征的疾病，它的發病原因有很多，癲癇只是一個統稱，并且抗驚厥藥30%-40%的癲癇患者無效。有研究指出，將GABA直接注射到大腦中可以終止癲癇發作，但口服與靜脈注射無效，是因為GABA作為一種極性較大帶電的小分子化合物，很難透過血腦屏障，進入到腦部發揮作用，合成脂溶性更強的GABA類似物有助于它們通過血腦屏障，進而治療癲癇。基于上面的理論指導，Silverman實驗室從1980-1988年不斷設計合成GABA-AT抑制劑，但不幸的是，這些化合物對GABA-AT的選擇性較弱，對L-谷氨酸脫羧酶（GAD）也有抑制作用，而GAD則是生產GABA的地方。這種既抑制GABA的分解又抑制其產生的化合物確實不是理想的藥物。
GABA的化學結構式
意外的轉機
轉機出現在1988年，那年Silverman組上的一位名為Ryszard Andruszkiewicz的博后合成了七種3-烷基GABA。之后，Ryszard分別測試了化合物的對GABA-AT和GAD的作用，它們不出意料地對GABA-AT只有很弱的抑制作用，而令人驚奇的是，這些化合物居然對GAD有活化作用，這就說明這些化合物會提高體內GABA水平！雖然，目的達到了，但是Silverman清楚，這么多年的失敗，原因在于選擇了GABA-AT作為靶點，而合成的這些成功的化合物，卻不能對這個靶點產生有效的作用，而靶點可能是GAD。
疑問的產生
之后，有兩個制藥公司Upjohn Pharmaceuticals和Parke–Davis Pharmaceuticals對他們的工作很感興趣，Upjohn希望加入到這項工作中來，他們很看好對GAD活化能力最強的那個化合物——（R）-3-甲基GABA，但經過試驗測試，不由得使他們心灰意冷，發現該化合物對抗驚厥效果不明顯。進過再三考慮，他們退出了這項研究。
而不同的是，Parke–Davis公司則測試了所有化合物，他們發現其中一個名為3-異丁基GABA的化合物幾乎完全阻止了小鼠癲癇的發作。而進一步的實驗結果證實，（S）-（+）-3-異丁基GABA是他們測試過的化合物中抗驚厥效果最強的。于是，Warner–Lambert公司（Parke–Davis Pharmaceuticals）與西北大學（Silverman實驗室的學校）達成合作，得到（S）-（+）-3-異丁基GABA的專利許可，并于1995年獲得新藥申請資格，這也是后來的普瑞巴林，商品名：lyrica®。
普瑞巴林的化學結構式
之后開啟了新藥的臨床試驗，臨床I期經歷了2.5年完成，確定了藥物的安全性、耐受性；臨床II與 III期共歷時四年，有超過10000個病人參與，超過100個臨床試驗進行，測試的項目包括癲癇、神經性疼痛（糖尿病周圍神經病變、帶狀皰疹后神經痛等）和廣泛性焦慮癥。在2000年，Pfizer收購了Warner–Lambert公司，所以該藥物也歸Pfizer所有，自2004年上市以來，lyrica迅速成長為最暢銷的治療疼痛的藥物，并銷售額年年節節攀升，并在2018年達到50億美元，但由于在2018年lyrica的專利到期，之后會有仿制藥與其競爭，其市場壓力會隨之而來。
但這其中卻有個問題，為什么對GAD活化最強的化合物（R）-3-甲基GABA比（S）-（+）-3-異丁基GABA的藥效差？
真正的靶點
科學家們也有這個疑問，于是他們展開了研究。在這不得不提到另外一個上市藥物——加巴噴丁（gabapentin），該藥在1993年被美國FDA批準上市，用于治療癲癇。加巴噴丁也是GABA的類似物，同樣對GAD有活化作用，其靶點于1996年被Parke–Davis的科學家所發現。
加巴噴丁的化學結構式
它的機理卻是作用于中樞神經（CNS）電壓依賴性鈣通道的α2-σ亞基蛋白，對其產生抑制作用，減少神經末梢的去極化與Ca2 +內流 , 從而減少谷氨酸鹽 、去甲腎上腺素、P 物質和降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-retated peptide , CGRP)等興奮性神經遞質的釋放 。普瑞巴林也是通過類似的機制發揮作用的。現在真相大白，原來普瑞巴林的真正靶點與最初研究的GABA-AT和GAD并不相關。
最初，Silverman等人想要設計影響GABA-AT的化合物，而最終得到的化合物卻與之無關，甚至并非因為GAD而發揮藥效，這樣的研發之路是多么坎坷曲折，也說明研發中樞神經藥物就像黑箱一樣，很難判斷最終會得到什么樣的驚喜。縱使幸運女神眷顧了Silverman等人，而他們背后多年的堅守也值得我們尊敬。
參考資料：
1.From Basic Science to Blockbuster Drug: The Discovery of Lyrica.
2.Listening to Lyrica: contested illnesses and pharmaceutical determinism.
3.FDA label of LYRICA (pregabalin).
4.Pregabalin:latest safety evidence and clinical implications for the management of neuropathic pain.
