以丘腦底核（Subthalamic nucleus, STN）為靶點的腦科高頻深部腦刺激（Deep brain stimulation, DBS）是一種治療中晚期帕金森病（Parkinson's disease, PD）的有效手段。然而，學轉(zhuǎn)DBS的化研具體作用機制是什么、為什么高頻刺激才有療效等關(guān)鍵科學問題尚未闡明。究院經(jīng)機深入研究DBS的舒友生團示深森病神經(jīng)機制將為優(yōu)化DBS刺激模式與參數(shù)、提升臨床療效提供重要理論依據(jù)。隊揭的神

2025年4月19日，部腦復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院舒友生課題組在《自然-通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了題為“Deep brain stimulation alleviates Parkinsonian motor deficits through desynchronizing GABA release in mice”的刺激研究論文。該研究首次揭示了GABA遞質(zhì)的治療制非同步化釋放（Asynchronous release, AR）模式在高頻DBS治療中的關(guān)鍵作用，從細胞、帕金突觸及神經(jīng)環(huán)路層面系統(tǒng)解析了STN-DBS的腦科神經(jīng)機制，為優(yōu)化帕金森病臨床治療提供了新方向。學轉(zhuǎn)

研究表明，化研帕金森病患者的究院經(jīng)機丘腦底核常出現(xiàn)異常同步化的神經(jīng)電活動，而通過植入電極進行高頻脈沖電刺激（通常高于100 Hz）可顯著抑制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)電活動的舒友生團示深森病同步性，改善運動功能障礙。舒友生團隊的前期研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層中特殊的突觸傳遞模式AR具有對動作電位發(fā)放時間精確性的調(diào)控作用，即去同步化（Desynchronize）神經(jīng)元電活動（Neuron 2020，Cerebral Cortex 2021）。基于AR強度與DBS療效均呈現(xiàn)類似的頻率依賴特征，即都需要高頻刺激。因此，該團隊提出科學假設(shè)：高頻STN-DBS過程中可能導致神經(jīng)遞質(zhì)的AR，去同步化PD病理條件下STN神經(jīng)元的電活動與異常同步的網(wǎng)絡(luò)活動，從而實現(xiàn)臨床療效。

在多巴胺耗竭的PD小鼠模型上，利用離體腦片電生理記錄技術(shù)對STN神經(jīng)元進行電活動檢測，發(fā)現(xiàn)臨床常用的130 Hz高頻電刺激可顯著誘發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸的強烈AR，初期短暫抑制STN神經(jīng)元后，隨即去同步化其電活動。相比之下，如果給予臨床上無療效且加重癥狀的20 Hz低頻電刺激，僅檢測到非常微弱的AR，且不影響STN神經(jīng)元的電活動。進一步的藥理學實驗顯示，STN-DBS的運動改善效應(yīng)由GABA能抑制性突觸傳遞所介導，表明GABA的釋放在此過程中起到主導作用。

進一步結(jié)合在體電生理記錄、光遺傳學等技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)STN上游核團外側(cè)蒼白球（Globus pallidus externa, GPe）的GABA能抑制性突觸輸入在STN-DBS中至關(guān)重要。在STN進行的高頻DBS通過誘導來源于GPe小清蛋白（PV）陽性神經(jīng)元軸突上GABA的非同步化釋放，去同步化STN神經(jīng)元電活動，抑制局部場電位中的低頻β振蕩，從而緩解PD小鼠模型的運動功能障礙。但是，特異性激活非PV神經(jīng)元軸突則不能起到類似的效應(yīng)。結(jié)合特異性凋亡的實驗進一步證明，PV神經(jīng)元軸突的特異性激活是STN-DBS發(fā)揮療效的充分和必要條件。

最后，研究團隊通過特異性調(diào)控AR強度驗證其在DBS療效中的作用。在STN局部給予慢鈣螯合劑EGTA-AM顯著降低AR強度，阻斷了高頻STN-DBS的運動功能改善效果；而通過RNA干擾技術(shù)特異性敲降GPe中PV神經(jīng)元的鈣感受器蛋白Synaptotagmin-1的表達，可顯著增強20 Hz低頻刺激誘導的AR強度，使低頻DBS也能改善運動功能。這些結(jié)果表明，AR強度是優(yōu)化STN-DBS刺激模式和參數(shù)的重要生物標志物。該研究首次從突觸釋放模式——非同步化遞質(zhì)釋放的新視角，闡釋了高頻DBS治療帕金森病的細胞、突觸和環(huán)路機制（圖1），或?qū)⑼苿优两鹕≈委煆慕?jīng)驗性參數(shù)調(diào)整向基于AR生物標志物的精準神經(jīng)調(diào)控范式的轉(zhuǎn)變。

圖：丘腦底核高頻DBS治療帕金森病的神經(jīng)機制。高頻電刺激導致PV神經(jīng)元軸突上的GABA非同步化釋放，從而去同步化STN神經(jīng)元的電活動，實現(xiàn)對運動癥狀的治療作用。

復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院舒友生教授和中南大學生命科學學院鄧穗馨助理教授為該論文的通訊作者。復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院博士生徐宗藝為第一作者，博士生段威和苑書語做出了重要貢獻。復旦大學華山醫(yī)院郁金泰教授和王堅教授、復旦大學上海數(shù)學與交叉學科研究所尤翀副教授、中南大學生命科學學院李家大教授對該研究提供了大力支持和幫助。研究得到了國家自然科學基金、科技創(chuàng)新2030-重大項目、上海市優(yōu)秀學術(shù)/技術(shù)帶頭人項目、湖南省自然科學基金、長沙市自然科學基金的資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-59113-6

制圖：實習編輯：責任編輯：孫芯蕓