本周，調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表了斯坦福大學(xué)馮亮教授團(tuán)隊(duì)的自然重一篇研究論文，揭示了血腦屏障脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MFSD2A的發(fā)文結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)有助于設(shè)計(jì)藥物調(diào)節(jié)血腦屏障的揭示通透性。

MFSD2A是血腦一種磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在組成血腦屏障的屏障內(nèi)皮細(xì)胞中，負(fù)責(zé)將二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid）攝取到大腦中。調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)二十二碳六烯酸更為人熟知的自然重名稱是DHA，對(duì)大腦的發(fā)文發(fā)育和性能至關(guān)重要。影響MFSD2A功能的揭示突變會(huì)導(dǎo)致一種叫做小頭畸形綜合征的發(fā)育問(wèn)題。

MFSD2A的血腦脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力還意味著這種蛋白與血腦屏障的完整性有密切關(guān)系。先前的屏障研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)它的調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)活性降低時(shí)，血腦屏障會(huì)出現(xiàn)滲漏。自然重因此，發(fā)文在需要跨越血腦屏障把治療性藥物送入大腦時(shí)，MFSD2A被看作一個(gè)很有希望的調(diào)節(jié)開(kāi)關(guān)。

此次研究中，馮亮教授團(tuán)隊(duì)使用冷凍電鏡技術(shù)，獲得了小鼠MFSD2A的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了其獨(dú)特的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域和底物結(jié)合腔。

結(jié)合功能分析和分子動(dòng)力學(xué)模擬，研究人員還確定了MFSD2A結(jié)構(gòu)上保守的鈉結(jié)合位點(diǎn)，揭示了潛在的脂質(zhì)進(jìn)入途徑，有助于理解為什么特定的MFSD2A突變會(huì)導(dǎo)致小頭畸形綜合征。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Wood,C.A.P., Zhang, J., Aydin, D. et al. Structure and mechanism ofblood–brain-barrier lipid transporter MFSD2A. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03782-y