迄今為止最大的定兒兒童癌癥--神經母細胞瘤單細胞研究，已經回答了有關疾病起源的童癌重要問題。來自Wellcome Sanger研究所、癥神Great Ormond Street醫院（GOSH）和Princess Máxima兒科腫瘤中心的經母研究人員發現，所有的細胞新藥神經母細胞瘤都來自一種稱為交感神經母細胞的胚胎細胞。

一項發表在《Science Advances》雜志上的物靶研究，試圖理解為什么神經母細胞瘤的定兒嚴重程度不同，有些容易治療，童癌而另一些5年生存率相對較低。癥神所有神經母細胞瘤都起源于交感神經母細胞，經母這一事實使它們成為一個有吸引力的細胞新藥藥物靶點，因為這些細胞只存在于兒童的物靶腫瘤中。

神經母細胞瘤是定兒一種兒童癌癥，表現出不同的童癌疾病模式，從自發分解的癥神腫瘤到高度侵襲性的癌癥。神經母細胞瘤起源于神經嵴的異常分化，主要在胎兒腎上腺--腎臟上方的激素分泌腺髓質內，其遺傳譜系與交感神經相關。腎上腺髓質細胞分化的不同階段被認為是神經母細胞瘤的起源細胞，并被認為是臨床表型多樣性的基礎。神經母細胞瘤是一直備受關注，因為它的嚴重程度在個體之間有很大的差異，有些兒童的神經母細胞瘤不經治療就會消失，而另一些兒童的神經母細胞瘤是則不可治愈。

這種差異促使研究人員提出這樣一個問題：嚴重程度的范圍是否可能是由子宮內不同發育階段不同細胞類型的神經母細胞瘤引起的。單細胞mRNA測序技術的出現使得這成為可能，這是一種高分辨率的技術，可以根據單個細胞表達的基因來識別組織中存在的不同細胞類型。單細胞技術常應用于兒童癌癥，這些分析可揭示腫瘤所采用和適應的特定細胞類型或發育過程。

研究人員首先對從妊娠早期和中期胎兒獲取的七個腎上腺進行了單細胞mRNA測序（10x Genomics Chromium平臺），獲得了57972個細胞的基因表達數據。利用典型的人類腎上腺標記物，這些細胞可大致分為皮質細胞、髓質細胞和間充質細胞及白細胞。使用兩種正交無偏方法（logistic回歸和典型相關分析）將小鼠參考信號定量映射到人類數據中，確定了四種骨髓細胞類型的人類相關性，比較不同腎上腺的四種髓質細胞類型并沒有發現它們在整體轉錄“同一性”上的顯著差異。

接下來研究人員試圖建立神經母細胞瘤細胞和人類胚胎髓質發育之間的關系。使用兩個平臺（Chromium 10x和CEL-Seq2）從兩個不同中心的21個新鮮神經母細胞瘤標本中產生單細胞mRNA數據，代表了神經母細胞瘤的三個主要預后類別：低風險（n=3）、中風險（n=5）和高風險（n=13）。總共獲得了19723個細胞，每個腫瘤的貢獻各不相同，這些細胞分為四種主要細胞類型：白細胞（n=10593）、間充質細胞（n=4227）、帶有雪旺基質標記物的細胞（n=665）和顯示腎上腺髓質樣特征的假定腫瘤細胞（n=3396）。

在這項分析中，只有腎上腺髓質樣細胞，而不是間質或雪旺基質細胞被認定為癌細胞。研究人員發現神經母細胞瘤癌細胞并不能再現腎上腺的發育，而是呈現交感神經母細胞的狀態，最重要的是，所有患者均出現交感神經母細胞狀態。

為了證實神經母細胞瘤癌細胞主要類似交感神經母細胞，研究人員分析了神經母細胞瘤批量轉錄組，發現交感神經母細胞mRNAs的清晰信號，從而證實了神經母細胞瘤的交感神經母細胞狀態。腎上腺外的神經母細胞瘤也表現出交感神經母細胞信號。交感神經母細胞信號在神經母細胞瘤的主要危險組中存在，表明它超越了神經母細胞瘤的臨床多樣性。

這項研究的資深作者、Princess Máxima兒科腫瘤中心的Jan Molenaar博士說：“我們的研究結果最引人注目的是，盡管神經母細胞瘤的臨床表現多種多樣，但在所有患者中都發現了一種普遍存在的神經母細胞瘤細胞類型。確認交感神經母細胞是所有神經母細胞瘤的根源，是了解疾病如何發展以及如何治療疾病的重要一步。”

目前，許多癌癥治療會給患者帶來嚴重的副作用。但近年來，技術的進步使研究人員能夠識別健康人體細胞和癌變細胞內的生物過程（如特定基因的表達）之間的差異，從而加速了藥物的開發。利用這些差異可以攻擊癌細胞而不影響患者的健康細胞。

交感神經母細胞是一種在兒童出生后通常不存在的發育細胞類型，它的存在使其成為治療神經母細胞瘤的一個有希望的藥物靶點。

這項研究的資深作者、Great Ormond Street醫院的Karin Strathof博士說：“神經母細胞瘤是一種不尋常的癌癥，因為有些腫瘤不經干預就消失了，然而這種疾病仍然是所有兒童癌癥中五年生存率最低的一種。這項研究填補了我們對神經母細胞瘤細胞認識上的重要空白，并揭示了新的治療靶點。我希望通過靶向交感神經母細胞來開發新的、侵入性較小的治療方法。”

除了有助于發現作為神經母細胞瘤根源的交感神經母細胞外，發育中腎上腺的單細胞參考圖也將有助于人類細胞圖譜項目的完善。該項目的目的是創建所有類型的人體細胞——生命的基本單位——的綜合參考圖，作為了解人類健康與診斷、監測和治療疾病的基礎。

來自Wellcome Sanger研究所和劍橋大學醫院的資深研究者Sam Behjati博士說：“我們的研究表明，觀察單個兒童癌細胞不僅能揭示一種，而且能揭示出多種新的治療方法。這提出了一個令人興奮的前景，即所有類型的兒童腫瘤的單細胞圖譜可能會改變我們對兒童癌癥的理解。”

原始出處：

1. Kildisiute G, Kholosy WM, Young MD, et al. Tumor to normal single-cell mRNA comparisons reveal a pan-neuroblastoma cancer cell. Sci Adv. 2021 Feb 5;7(6):eabd3311.

2. Matthay KK, Maris JM, Schleiermacher G, et al. Neuroblastoma. Nat Rev Dis Primers. 2016 Nov 10;2:16078.

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