傳統(tǒng)的藥學院周高通量藥物篩選是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的主要手段之一，但是璐教量篩由于耗時長、費用高，授課限制了其大規(guī)模推廣應(yīng)用。題組DNA 編碼化合物庫（DNA-encoded chemical library, DEL）技術(shù)是報道先導(dǎo)化合物篩選手段之一，因其合成與篩選過程耗時短、共價高通通量高和成本低等優(yōu)點，配體在藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮著重要的選新作用。通過將親電體彈頭連接到DNA編碼化合物中，藥學院周可以實現(xiàn)特定靶點的璐教量篩共價配體篩選。然而目前報道的授課共價DEL (covalent DNA-encoded chemical library, CoDEL）大多靶向半胱氨酸，在靶標的題組選擇方面有一定的限制。因此，報道全新的共價高通靶向更多種類親核性氨基酸的共價配體篩選方法有待進一步開發(fā)。

近日，配體復(fù)旦大學藥學院周璐教授團隊聯(lián)合中國科學院上海藥物研究所陸曉杰研究員團隊和譚敏佳研究員團隊，開發(fā)了一種整合ABPP（activity-based protein profiling）- CoDEL技術(shù)的共價配體篩選新方法。該項工作以《ABPP-CoDEL：基于活性蛋白質(zhì)組學指導(dǎo)的DNA編碼化合物庫篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)酪氨酸靶向的共價抑制劑》（ABPP-CoDEL: Activity-Based Proteome Profiling-Guided Discovery of Tyrosine-Targeting Covalent Inhibitors from DNA-Encoded Libraries）為題在線發(fā)表于《美國化學會志》（Journal of the American Chemical Society）。

合作團隊首先通過基于活性的蛋白組學分析技術(shù)鑒定了磺酰氟親電體探針的反應(yīng)性蛋白譜，篩選出能夠與磺酰氟彈頭反應(yīng)的蛋白庫；同時，構(gòu)建了化合物數(shù)量達千萬級的攜帶磺酰氟彈頭的共價DEL庫，利用該共價DEL庫針對上述反應(yīng)性蛋白庫內(nèi)靶蛋白進行共價配體篩選驗證；以挑選的三個具有不同催化功能的酶作為模型蛋白進行普適性驗證，均成功獲得了高活性的命中化合物（對靶蛋白抑制活性最高可達70 nM）。在酪氨酸反應(yīng)位點、共價結(jié)合模式、靶點選擇性、集中庫篩選等多個方面對命中化合物進行驗證，表明該篩選方法具有優(yōu)異的篩選效率、命中率和穩(wěn)定性。

復(fù)旦大學藥學院博士研究生江露露、中國科學院上海藥物研究所博士研究生劉思秀與復(fù)旦大學藥學院博士研究生賈興隆是該論文的共同第一作者，中國科學院上海藥物研究所研究員譚敏佳、中國科學院上海藥物研究所研究員陸曉杰與復(fù)旦大學藥學院教授周璐為該論文通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c08852

制圖：實習編輯：責任編輯：李斯嘉