傳統(tǒng)的藥學(xué)院周高通量藥物篩選是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的主要手段之一，但是璐教量篩由于耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高，授課限制了其大規(guī)模推廣應(yīng)用。題組DNA 編碼化合物庫(kù)（DNA-encoded chemical library, DEL）技術(shù)是報(bào)道先導(dǎo)化合物篩選手段之一，因其合成與篩選過(guò)程耗時(shí)短、共價(jià)高通通量高和成本低等優(yōu)點(diǎn)，配體在藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮著重要的選新作用。通過(guò)將親電體彈頭連接到DNA編碼化合物中，藥學(xué)院周可以實(shí)現(xiàn)特定靶點(diǎn)的璐教量篩共價(jià)配體篩選。然而目前報(bào)道的授課共價(jià)DEL (covalent DNA-encoded chemical library, CoDEL）大多靶向半胱氨酸，在靶標(biāo)的題組選擇方面有一定的限制。因此，報(bào)道全新的共價(jià)高通靶向更多種類親核性氨基酸的共價(jià)配體篩選方法有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

近日，配體復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院周璐教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所陸曉杰研究員團(tuán)隊(duì)和譚敏佳研究員團(tuán)隊(duì)，開(kāi)發(fā)了一種整合ABPP（activity-based protein profiling）- CoDEL技術(shù)的共價(jià)配體篩選新方法。該項(xiàng)工作以《ABPP-CoDEL：基于活性蛋白質(zhì)組學(xué)指導(dǎo)的DNA編碼化合物庫(kù)篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)酪氨酸靶向的共價(jià)抑制劑》（ABPP-CoDEL: Activity-Based Proteome Profiling-Guided Discovery of Tyrosine-Targeting Covalent Inhibitors from DNA-Encoded Libraries）為題在線發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（Journal of the American Chemical Society）。

合作團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)基于活性的蛋白組學(xué)分析技術(shù)鑒定了磺酰氟親電體探針的反應(yīng)性蛋白譜，篩選出能夠與磺酰氟彈頭反應(yīng)的蛋白庫(kù)；同時(shí)，構(gòu)建了化合物數(shù)量達(dá)千萬(wàn)級(jí)的攜帶磺酰氟彈頭的共價(jià)DEL庫(kù)，利用該共價(jià)DEL庫(kù)針對(duì)上述反應(yīng)性蛋白庫(kù)內(nèi)靶蛋白進(jìn)行共價(jià)配體篩選驗(yàn)證；以挑選的三個(gè)具有不同催化功能的酶作為模型蛋白進(jìn)行普適性驗(yàn)證，均成功獲得了高活性的命中化合物（對(duì)靶蛋白抑制活性最高可達(dá)70 nM）。在酪氨酸反應(yīng)位點(diǎn)、共價(jià)結(jié)合模式、靶點(diǎn)選擇性、集中庫(kù)篩選等多個(gè)方面對(duì)命中化合物進(jìn)行驗(yàn)證，表明該篩選方法具有優(yōu)異的篩選效率、命中率和穩(wěn)定性。

復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院博士研究生江露露、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所博士研究生劉思秀與復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院博士研究生賈興隆是該論文的共同第一作者，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員譚敏佳、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員陸曉杰與復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院教授周璐為該論文通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c08852

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