4月14日，腫瘤制復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余科達(dá)教授團(tuán)隊在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表了一項研究，醫(yī)院余科陽性藥物揭示了基因SNX10缺乏導(dǎo)致HER2（人表皮生長因子受體2）囊泡運輸異常，達(dá)教隊揭進(jìn)而引起抗HER2 ADC（抗體偶聯(lián)藥物）治療發(fā)生耐藥的授團(tuán)示新機(jī)制。這為優(yōu)化臨床用藥方案、乳腺提高患者獲益提供了新的耐藥理論依據(jù)，并為開發(fā)新的新機(jī)HER2陽性乳腺癌ADC藥物治策略提供新的潛在靶點。
乳腺癌是腫瘤制影響全球女性健康的最常見惡性腫瘤之一。其中人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的醫(yī)院余科陽性藥物20%。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）作為一種新型靶向藥物（如T-DXd德曲妥珠單抗、達(dá)教隊揭T-DM1恩美曲妥珠單抗），授團(tuán)示兼具細(xì)胞毒性與抗體靶向特異性，乳腺在HER2陽性乳腺癌治療中表現(xiàn)出顯著療效。耐藥
然而，新機(jī)隨著其臨床應(yīng)用，腫瘤制ADC的耐藥和抵抗已成為HER2陽性乳腺癌治療新挑戰(zhàn)。深入探究抗HER2 ADC的耐藥機(jī)制，篩選關(guān)鍵基因并闡明其作用機(jī)制，對逆轉(zhuǎn)耐藥、優(yōu)化臨床用藥、提高患者獲益具有重要意義。
為探究該耐藥機(jī)制特征，余科達(dá)教授團(tuán)隊開展深入研究。通過聯(lián)合分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科的人乳腺癌來源 PDO 樣本、I-SPY2臨床試驗T-DM1治療組，以及體外誘導(dǎo)的耐藥HER2陽性細(xì)胞株的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，篩選并鑒定出異常的HER2囊泡運輸可能為抗HER2 ADC藥物耐藥的潛在機(jī)制，并進(jìn)一步通過差異分析篩選得到囊泡運輸相關(guān)分子SNX10。
研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)SNX10水平降低不僅能夠下調(diào)腫瘤細(xì)胞中HER2蛋白水平，同時還能夠促進(jìn)HER2向溶酶體運輸，進(jìn)而抑制HER2循環(huán)，減少HER2在細(xì)胞膜的分布。
機(jī)制上，研究人員發(fā)現(xiàn)低表達(dá)的SNX10通過其PX結(jié)構(gòu)域與轉(zhuǎn)錄因子STAT1結(jié)合并下調(diào)STAT1磷酸化水平，STAT1隨后與RAB11A 啟動子區(qū)域結(jié)合下調(diào)其轉(zhuǎn)錄。RAB11A作為循環(huán)囊泡標(biāo)志物，轉(zhuǎn)錄及蛋白水平的降低能夠調(diào)控HER2的亞細(xì)胞分布，抑制HER2在腫瘤細(xì)胞內(nèi)循環(huán)，細(xì)胞膜分布降低，最終引起抗HER2的ADC耐藥。
余科達(dá)教授表示，該研究闡釋了SNX10參與介導(dǎo)HER2細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運導(dǎo)致抗HER2 ADC耐藥的關(guān)鍵作用，并揭示了其通過RAB11A調(diào)控HER2囊泡運輸?shù)姆肿訖C(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為優(yōu)化臨床用藥方案、提高患者獲益提供了新的理論依據(jù)，并為“后T-DXd時代”開發(fā)新的治療策略提供潛在靶點。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳雨霏博士為該論文的第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余科達(dá)教授為通訊作者。
據(jù)了解，余科達(dá)教授團(tuán)隊長期針對不同分子分型的乳腺癌開展多層次多模態(tài)的轉(zhuǎn)移機(jī)制和治療新靶點探索，取得了多項創(chuàng)新性成果。以通訊作者在JAMA Oncol、Lancet Oncol、JCO、JCI、Nature Commun、PNAS、Sci Adv、Adv Sci、JNCI、JCI Insight、STTT、Cancer Res等國際學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文；成果納入國內(nèi)外多項權(quán)威性乳腺癌診療指南如美國NCCN指南、ASCO指南、德國AGO指南及中國CBCS指南，形成廣泛的學(xué)術(shù)影響力和臨床價值。
原文鏈接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2417586122
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