作者：白露
從帕金森病（PD）到阿爾茨海默癥（AD），新型行性新路人類對于神經(jīng)退行性疾病的生物認(rèn)知仍然十分有限；從遺傳到發(fā)育，在生命這本“教科書”中，分凝還有太多現(xiàn)象無法解釋。聚體經(jīng)退疾病也許，等神生物分子凝聚體這個勢頭正勁的治療指明新方向，能讓我們獲得一個嶄新的新型行性新路視角。
在細胞中，生物除了線粒體、分凝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等經(jīng)典的聚體經(jīng)退疾病有膜細胞器外，還存在著多種無膜細胞器，等神它們通過液-液相分離（liquid-liquid phase separation, LLPS）形成，治療指明在細胞內(nèi)廣泛存在，新型行性新路可以將蛋白質(zhì)、生物RNA和其他大分子聚集在一起，分凝并隔離無關(guān)的分子，加速化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生。這些沒有脂膜包被的一類特殊結(jié)構(gòu)也被稱為生物分子凝聚體。
近期，加州大學(xué)圣巴巴拉分校神經(jīng)學(xué)家Kenneth Kosik實驗室的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的生物分子凝聚體——Bcl2相關(guān)的athanogene 2 (BAG2) 凝聚體，對其優(yōu)化可能有助于治療由錯誤折疊蛋白質(zhì)導(dǎo)致的疾病，包括AD、PD及其他神經(jīng)退行性疾病。相關(guān)研究結(jié)果于6月2日發(fā)表在Nature Communications雜志上。
來源：Nature Communications
生物分子凝聚體通過密度差異與周圍細胞質(zhì)分離，密度差異可以粗略地比作水中的一滴油。這種LLPS為某些功能和反應(yīng)創(chuàng)造了一個專門的、相對集中的環(huán)境。例如，應(yīng)激顆粒，一種主要包含 mRNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體的生物分子凝聚體，會在細胞處于應(yīng)激狀態(tài)（如熱刺激、高滲透壓、脫水）時誘導(dǎo)形成，其工作是清除細胞質(zhì)中漂浮的RNA，存儲這些遺傳指令并暫停其翻譯成蛋白質(zhì)。Kosik解釋說：“如果細胞處于壓力應(yīng)激之下，停止蛋白質(zhì)的合成才能真正保存能量以度過壓力應(yīng)激。”
當(dāng)然，研究人員表示，這只是其中一部分情況。當(dāng)面對壓力應(yīng)激時，細胞中已經(jīng)存在的蛋白質(zhì)會發(fā)生什么變化？Kosik說：“如果它們處于這些壓力條件下，其中一些蛋白質(zhì)可能會受損，并可能發(fā)生錯誤折疊。例如，tau蛋白的錯誤折疊可能會變得病理化，并轉(zhuǎn)變?yōu)锳D特征性神經(jīng)原纖維纏結(jié)。”
進一步研究發(fā)現(xiàn)，以其所含的BAG2蛋白命名的細胞器——BAG2凝聚體能夠清除細胞質(zhì)中的這些有缺陷的蛋白質(zhì)，并將它們“塞到”位于細胞器中的蛋白酶體（細胞版本的垃圾桶）中 。與應(yīng)激顆粒和加工小體等熟知的凝聚體不同，BAG2凝聚體缺乏RNA、泛素，并通過20S蛋白酶體以非泛素依賴的方式促進目標(biāo)蛋白降解。
細胞中隨時都存在許多蛋白酶體，但標(biāo)記為20S的蛋白酶體是個特殊，因為它可以接受已經(jīng)有點錯誤折疊的蛋白質(zhì)，而這些蛋白質(zhì)無法放入其他細胞垃圾桶中。Kosik解釋道：“存在于許多蛋白酶體上的限制cap，并不存在于BAG2凝聚體中。”
BAG2降解凝聚體示意圖。
BAG2凝聚體是一種獨特的相分離無膜細胞器，由多種形式的應(yīng)激，尤其是高滲應(yīng)激誘發(fā)，成分包括分子伴侶HSP-70和20S蛋白酶體。這些細胞器保護細胞活性免受應(yīng)激干擾，并且能夠通過微管直接運輸?shù)侥繕?biāo)蛋白，如tau蛋白。
BAG2凝聚體未與自噬標(biāo)記LAMP-1或p62-SQSTM1共定位。當(dāng)?shù)鞍酌阁w受到抑制時，BAG2凝聚體可以通過LAMP-1和p62/SQSTM1 traffic to aggresome樣結(jié)構(gòu)。
LAMP-1信號主要位于缺乏BAG2的區(qū)域，p62/SQSTM1抗體標(biāo)記了靠近BAG2信號的離散區(qū)域。這一觀察結(jié)果表明，在aggresome樣結(jié)構(gòu)中，目標(biāo)蛋白可能根據(jù)其蛋白質(zhì)降解機制被分離。（來源：Nature Communications）
雖然BAG2蛋白在這種情況下的作用尚未完全明確，但Kosik猜測它可能在混亂的蛋白質(zhì)進入20S蛋白酶體之前起到幫助組織這些蛋白的作用。他說：“BAG2被認(rèn)為是一種輔助伴侶，因為它與分子伴侶一起幫助蛋白質(zhì)折疊。”
Kosik實驗室已經(jīng)在之前的一項研究中證明了BAG2在細胞培養(yǎng)物中靶向和清除纏結(jié)tau蛋白的能力。“這些BAG2凝聚體實際上可以移動到受損的目標(biāo)蛋白處并將其吞噬。至少對于tau蛋白是這樣。” Kosik說道。具體而言，BAG2可以在微管上的位點凝聚，在那里它可以以非泛素依賴的方式將tau蛋白靶向蛋白酶體。
最后，研究人員指出，BAG2凝聚體確實是受損tau蛋白的理想場所。如果能弄清楚如何在tau蛋白受損的早期階段將它們送進這種凝聚體中，以便在其惡化之前將其清除，那將是一件意義非凡的事情。這些有希望的結(jié)果可能為阻斷AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展指出了一條新路。
參考資料：
1# Daniel C. Carrettiero et al, Stress routes clients to the proteasome via a BAG2 ubiquitin-independent degradation condensate. Nature Communications(2022).
2# Scientists discover and characterize a novel membraneless organelle that could play a role in Alzheimer's treatment（來源：Medical press）
來源：新浪醫(yī)藥。
