p53是附屬婦產關鍵的抑癌蛋白，通過調控細胞周期和DNA損傷修復抑制腫瘤發生,其功能受到多種翻譯后修飾的科醫控細精細調控。脫酰胺化修飾是院王一種特殊的翻譯后修飾，指在酶的紅艷化調催化下，使天冬酰胺（Asn）或谷氨酰胺（Gln）殘基發生脫氨轉化為帶負電荷的團隊p脫天冬氨酸（Asp）或谷氨酸（Glu），從而不可逆地改變蛋白功能。揭示D介系列研究表明，酰胺新機蛋白質異常脫酰胺可能導致諸如嚴重退行性疾病、胞增阿爾茨海默病和白內障等疾病,但p53是殖的制否受脫酰胺化調控及其生物學意義尚不明確。

近日，附屬婦產復旦大學附屬婦產科醫院、科醫控細代謝與整合生物學研究院王紅艷教授團隊在國際學術期刊《細胞研究》（Cell Research）上發表題為“Pyrimidine synthase CAD deamidates and inactivates p53”的院王研究，揭示了p53的紅艷化調一種新的翻譯后修飾，脫酰胺化修飾。團隊p脫

該研究通過轉錄組學、揭示D介代謝組學等分析發現，谷氨酰胺拮抗劑6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（6-Diazo-5-oxo-L-norleucine，DON）顯著抑制嘧啶從頭合成限速酶氨基甲酰磷酸合成酶2-天冬氨酸轉氨甲酰酶-二氫乳清酶（Carbamoyl Phosphate Synthetase 2, Aspartate Transcarbamylase, And Dihydroorotase，CAD）的代謝功能，并可阻斷其脫酰胺酶活性。DON處理能抑制p53的脫酰胺修飾，恢復p53的電荷狀態，重新激活其下游靶基因（如p21、PUMA），誘導細胞周期停滯和凋亡。進一步研究發現，CAD可直接與p53結合，催化其第235和239位天冬酰胺（N235/N239）發生脫酰胺化，導致p53蛋白修飾和電荷改變，轉錄活性喪失，調控細胞周期，這一作用早于因CAD和DON濃度變化所致嘧啶缺乏導致的腫瘤細胞生長抑制。

臨床數據分析顯示，CAD在野生型p53腫瘤患者中的高表達與患者不良預后顯著相關。在p53野生型腫瘤模型中，DON顯著抑制腫瘤生長；而在p53缺失或功能喪失性突變的細胞中，其療效顯著減弱。研究提出了基于p53狀態和CAD表達水平的患者分層治療策略：野生型p53且CAD高表達的腫瘤患者可能從DON治療中顯著獲益，同時回答了為什么DON在腫瘤治療中效果參差不齊的分子機制。

該研究首次揭示了p53的脫酰胺化修飾及其對腫瘤調控的影響，闡明了DON藥物的雙重作用機制，并為精準治療p53野生型腫瘤提供了潛在策略。

復旦大學附屬婦產科醫院祁玥博士、復旦大學代謝與整合生物學研究院博士生譚梓崢為論文的共同第一作者；復旦大學附屬婦產科醫院、復旦大學代謝與整合生物學研究院PI王紅艷教授、復旦大學代謝與整合生物學研究院青年副研究員盧磊為論文的共同通訊作者。

制圖：實習編輯：責任編輯：張欣馳