B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，劍指間是億美元空導(dǎo)致血液腫瘤的因素之一。目前，劍指間針對(duì)Bcl-2靶點(diǎn)的億美元空研發(fā)，艾伯維的劍指間Venetoclax已于2016年上市，國內(nèi)亞盛醫(yī)藥、億美元空百濟(jì)神州、劍指間復(fù)星醫(yī)藥等亦布局了這一靶點(diǎn)。億美元空本文通過分析Bcl-2布局，劍指間探索這一靶點(diǎn)未來的億美元空發(fā)展方向。

Bcl-2家族

Bcl-2蛋白家族在內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路上發(fā)揮關(guān)鍵作用，劍指間Bcl-2家族蛋白有20多種，億美元空根據(jù)功能可分為抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白，劍指間這些蛋白都擁有1~4個(gè)Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域。億美元空

抗凋亡蛋白（如Bcl-2、劍指間Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-W等）主要位于線粒體外膜，負(fù)責(zé)調(diào)控凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的重要信號(hào)分子細(xì)胞色素C（Cytc）以及SMAC的釋放。釋放的細(xì)胞色素C能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡，SMAC能夠通過抑制IAP來促進(jìn)細(xì)胞凋亡。當(dāng)Bcl-2中抗凋亡基因過表達(dá)會(huì)阻止細(xì)胞色素C及SMAC釋放，從而抑制細(xì)胞凋亡。

促凋亡蛋白又分為BH3-only蛋白和多結(jié)構(gòu)域蛋白，其中Bim、Bad、Bid、Puma等屬于BH3-only蛋白，而Bax和Bak屬于多結(jié)構(gòu)域促凋亡蛋白。當(dāng)促凋亡蛋白接受死亡信號(hào)刺激后，激活凋亡通路，引發(fā)細(xì)胞凋亡。

研究表明，惡性腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡失調(diào)，其中Bcl-2與細(xì)胞凋亡蛋白結(jié)合阻斷細(xì)胞凋亡通路實(shí)現(xiàn)細(xì)胞凋亡逃逸。在實(shí)體瘤中，超過90%的小細(xì)胞肺癌患者均表現(xiàn)出Bcl-2/Bcl-xL表達(dá)。在血液腫瘤中，Bcl-2與白血病和淋巴瘤的進(jìn)展亦息息相關(guān)。通過應(yīng)用抗凋亡蛋白抑制劑，可以調(diào)控促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白之間的平衡，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的正常凋亡功能。

圖：細(xì)胞凋亡通路

Venetoclax——唯一上市的Bcl-2抑制劑

艾伯維深耕于Bcl-2抑制劑領(lǐng)域，先后折戟于ABT-737、ABT-263后，最終收獲ABT-199這一潛在重磅炸彈。

上世紀(jì)末，艾伯維的科學(xué)家利用“SAR by NMR”的方法發(fā)現(xiàn)兩個(gè)親和力較弱的小分子化合物，這兩個(gè)分子于Bcl-xL蛋白結(jié)合位點(diǎn)均位于BH3結(jié)合區(qū)，但結(jié)合口袋不同。基于此，科學(xué)家應(yīng)用FBDD（Fragment-based drug design）設(shè)計(jì)連接基團(tuán)并構(gòu)建了新的母體結(jié)構(gòu)。經(jīng)過后續(xù)在特定位置的極性基團(tuán)取代，最終得到了ABT-737。ABT-737與Bcl-2和Bcl-xL的親和力都很強(qiáng)，但由于其口服吸收很差，臨床療效并不樂觀，因此，科學(xué)家開始研發(fā)第二代藥物。

圖：ABT-737

ABT-263屬于第二代藥物，對(duì)Bcl-2和Bcl-xL的親和力很高。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，ABT-263單獨(dú)給藥及與其他腫瘤藥聯(lián)用均對(duì)實(shí)體瘤和血液瘤的細(xì)胞系擁有較好的生長抑制作用。但是，臨床試驗(yàn)中觀察到ABT-263會(huì)引起嚴(yán)重的血小板減少癥，原因可能是與該藥抑制Bcl-xL有關(guān)。鑒于此，科學(xué)家將目光投向了對(duì)Bcl-2蛋白親和力高，對(duì)Bcl-xL作用弱的小分子抑制劑上。

圖：ABT-263

Venetoclax（ABT-199，維奈托克）是目前全球唯一獲批上市的Bcl-2選擇性抑制劑。Venetoclax通過引入吲哚基團(tuán)和氮雜吲哚基團(tuán)，對(duì)Bcl-2具有亞納摩爾的親和力，對(duì)Bcl-xL和Bcl-W的親和力較弱，與Mcl-1的親和力很差，相較ABT-263可大大減少對(duì)血小板的損傷并誘導(dǎo)Bax/Bak依賴性細(xì)胞凋亡。目前，Venetoclax已先后獲FDA批準(zhǔn)用于17號(hào)染色體短臂缺失的慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）及聯(lián)合阿扎胞苷、地西他濱或阿糖胞苷治療成人急性髓性白血病（AML）。2020年，Venetoclax全球銷售額達(dá)13.37億美元，有分析師認(rèn)為Venetoclax的峰值銷售額將達(dá)到30億美元。

Venetoclax全球銷售額額（億美元）

數(shù)據(jù)來源：艾伯維財(cái)報(bào)

2020年12月，Venetoclax在國內(nèi)獲批上市，適應(yīng)癥為與阿扎胞苷、地西他濱或低劑量阿糖胞苷(LDAC)聯(lián)用，治療75歲或以上新確診或因并發(fā)癥無法接受強(qiáng)力誘導(dǎo)化療的急性髓系白血病(AML)患者。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與阿扎胞苷+安慰劑相比，Venetoclax+阿扎胞苷的完全緩解率（CR）達(dá)37%，CR+CRh（完全緩解伴隨部分血液學(xué)恢復(fù)）達(dá)65%，而安慰劑組的CR僅為18%，CR+CRh僅為23%；治療組OS為14.7m，安慰劑組僅為9.6個(gè)月。

憑借作用機(jī)制的不同，Bcl-2抑制劑具有與多種藥物聯(lián)合治療的潛在優(yōu)勢，以增強(qiáng)抗腫瘤活性。無論患者是否存在17p缺失或TP53突變以及其他不良預(yù)后的染色體異常，Bcl-2與CD20的聯(lián)用方案均展示出良好的治療前景，2018年，艾伯維宣布FDA批準(zhǔn)了Venetoclax與利妥昔單抗聯(lián)合治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者（SLL）的二線用藥。臨床結(jié)果顯示，Venetoclax聯(lián)合Rituxan在24個(gè)月PFS達(dá)到94.9%，CR達(dá)26.8%。

2020年3月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)Venetoclax與Gazyvaro（Obinutuzumab，CD20 mAb）一線治療慢性淋巴細(xì)胞成年患者白血病（CLL）。這項(xiàng)批準(zhǔn)基于關(guān)鍵性Ⅲ期CLL14研究，結(jié)果顯示，Venetoclax與Gazyvaro一線治療CLL的ORR達(dá)85%，CR達(dá)50%，骨髓MRD陰性率達(dá)57%，外周血MRD陰性率達(dá)76%。總體而言，與SOC相比，聯(lián)合療法可顯著降低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。從這些試驗(yàn)中，不難發(fā)現(xiàn)，Bcl-2與CD20單抗的聯(lián)用方案將是Bcl-2抑制劑未來的重要發(fā)展方向。

表：Venetoclax獲批適應(yīng)癥一覽

國內(nèi)在研Bcl-2抑制劑企業(yè)

國內(nèi)，亞盛醫(yī)藥、百濟(jì)神州、復(fù)星醫(yī)藥和麓鵬制藥均深耕于Bcl-2抑制劑。從研發(fā)的角度，亞盛醫(yī)藥目前臨床進(jìn)展居前，AT-101處于臨床Ⅱ/Ⅲ期，APG-1252和APG-2575處于臨床Ⅰ期。百濟(jì)神州的BGB-11417和復(fù)星醫(yī)藥FCN-338均處于臨床Ⅰ期。

（1）亞盛醫(yī)藥深度布局了Bcl-2抑制劑，公司在研管線中包括三款靶向Bcl-2抑制劑藥物，分別是APG-1252（BCL-2/BCL-xL）、APG-2575（Bcl-2）和AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1）。

APG-2575是新型口服Bcl-2小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制，從而殺死腫瘤。在臨床前研究中，APG-2575單獨(dú)使用，以及與公司自有MDM2-p53抑制劑、BTK抑制劑、CD20單抗及PI3K抑制劑聯(lián)合使用，對(duì)多種B細(xì)胞惡性腫瘤均具有良好抗腫瘤活性。

APG-1252可靶向Bcl-2和Bcl-xL，修復(fù)細(xì)胞凋亡。實(shí)際上，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡逃逸并非基于單靶點(diǎn)和單機(jī)制，因此多靶點(diǎn)的抑制有更進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤效果。但多靶點(diǎn)抑制嚴(yán)重的血小板毒性是臨床常見的不良事件，早期艾伯維的ABT-263便由于嚴(yán)重的血小板毒性終止臨床。對(duì)此，APG-1252通過前藥設(shè)計(jì)提高其治療指數(shù)，降低血小板毒性。

（2）復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥FCN-338是一款Bcl-2選擇性抑制劑，目前處于Ⅰ期臨床研究。臨床前研究證實(shí)FCN-338是一種可口服的、高效的BCL-2選擇性抑制劑，有治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的效果。2020年10月，復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥與禮來制藥簽署《許可協(xié)議》，授予禮來制藥FCN-338在除中國大陸、香港及澳門地區(qū)之外的全球其它區(qū)域的獨(dú)家權(quán)益。

（3）百濟(jì)神州的BGB-11417是一款Bcl-2抑制劑，于2021年Q1啟動(dòng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為B細(xì)胞惡性腫瘤。體外試驗(yàn)顯示BGB-11471對(duì)BCL-2的抑制作用是Venetoclax的十倍，且對(duì)BCL2-G101V突變蛋白的抑制作用超過Venetoclax50倍。在2021EHA上，百濟(jì)神州公布了BGB-11417的Ⅰ期早期數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示BGB-11417在劑量遞增水平的R/R NHL患者中可耐受。

（4）廣州麓鵬制藥的LP-108為Bcl-2抑制劑，2020年8月獲批臨床，適應(yīng)癥為聯(lián)合化療治療骨髓增生異常綜合征（MDS）、慢性粒單核細(xì)胞白血病（CMML）或急性髓系白血病（AML）。2021年7月28日，麓鵬制藥完成3500萬美元的Pre-B輪融資，本輪融資由淡馬錫領(lǐng)投、清池資本、禮來亞洲基金（LAV）、豐川資本等其他戰(zhàn)略投資者跟投。

小結(jié)

Bcl-2蛋白從藥物靶標(biāo)的概念驗(yàn)證到Venetoclax的上市，歷經(jīng)波折。先后遭遇了小分子先導(dǎo)化合物的確定、成藥性、靶標(biāo)選擇性等問題，經(jīng)歷了ABT-737和ABT-263先后折戟，最終將Bcl-2蛋白基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床治療的有效靶標(biāo)。藥物的研發(fā)絕非坦途，風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇并存，衷心希望國內(nèi)布局Bcl-2抑制劑的企業(yè)能再接再厲，百尺竿頭，更進(jìn)一步。

來源：新浪醫(yī)藥。