優勢片段的優勢藥物研發應用雜交策略
是一種經典的藥物設計方法，它是片段依據現有的結構特征，將具有不同生物活性的雜交中藥效團片段通過“強強聯合”組合得到的新化學實體的過程。優勢片段的策略雜交策略可提高化合物的生物活性和藥代性質，相比于傳統的優勢藥物研發應用藥物研發，這種基于結構方法的片段成功率更高，具有較為廣闊的雜交中應用前景。
01
LSD1抑制劑的策略研發
反式-2-苯基環丙胺(PCPA)對單胺氧化酶(MAOs)具有較強的抑制活性，可用于治療抑郁癥。優勢藥物研發應用另外，片段MAOs與賴氨酸特異性脫甲基化酶(LSD)的雜交中結構具有高度同源性，所以PCPA對LSD也有較強的策略抑制活性，主要是優勢藥物研發應用與LSD的催化位點進行共價結合。研究者通過分析PCPA與LSD復合物和FAD與N-炔烴丙基賴氨酸肽段的片段晶體結構，設計合成了一系列LSD抑制劑，雜交中其中衍生物1和2對H3K4甲基化的抑制活性最強，且衍生物2具有顯著的抗腫瘤細胞增殖活性。隨后，該研究者通過借鑒西班牙Oryzon Genomics公司的明顯分子3，通過優勢片段雜交策略，得到的衍生物4對LSD的抑制活性和選擇性均顯著提高，且對SH-SY5Y神經母細胞和HeLa宮頸癌細胞的增殖也有較強的抑制活性。
02
Mcl-1抑制劑的研發
髓細胞白血病因子-1在多種腫瘤細胞中均有高表達，對腫瘤細胞的異常增殖具有促進作用。有研究通過核磁共振技術發現，有2類結構可與Mcl-1的不同位點結合，故通過優勢片段的雜交策略得到了具有新骨架結構的活性分子5，親和力提高了近100倍，解離常數小于100nmol/L，為一類高選擇性的Mcl-1抑制劑。
03
NMT抑制劑的研發
通過高通量篩選得到的衍生物6和7對N-肉豆蔻酰基轉移酶(NMT)具有較強的抑制活性，研究人員在此基礎上，根據衍生物的晶體結構，利用分子雜交策略得到的衍生物8，對NMT的抑制活性提高了40倍，且選擇性也得到了相應的提高。
04
抗HIV-1藥物的研發
研究者對比分析衍生物9和10與HIV-1非核苷類逆轉錄酶的對接結果發現，氨基甲酸酯基是產生高效抗耐藥性的關鍵因素之一，另外衍生物9與HIV-1非核苷類逆轉錄酶的X-射線晶體復合物顯示，3,5-二氯苯基與氨基酸殘基可通過氫鍵相互作用。故研究者將3,5-二氯苯基“嫁接”到衍生物10的稠雜環結構骨架中，同時避免引入手性中心，降低合成的難度，得到吲唑類新型抗HIV藥物11。
隨后另有研究人員通過分子對接及優勢片段雜交策略，發現了新型的吡啶酰胺及吡啶酮類衍生物對HIV有較強的抑制活性。
基于優勢片段雜交策略在藥物設計中具有思路清晰、研發時間短及成本低等優勢，但是在實際操作時需要借助一部分外界的力量，如藥物與靶點的晶體結構及分子對接技術等，另外在進行分子雜交過程中可能會導致目標化合物的分子量過大、理化性質發生改變等缺點。
參考文獻
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來源：新浪醫藥。
