腸道與肥胖。對抗《環(huán)球科學(xué)》提供
飲食與肥胖。超重腸腦光明圖片/視覺中國
腸道菌群可能影響肥胖癥。減肥胃旁路手術(shù)會(huì)給消化系統(tǒng)的手術(shù)微生物群帶來持久的改變?！董h(huán)球科學(xué)》提供
體重的探索困擾。光明圖片/視覺中國
【環(huán)球科技】
對于特雷莎（）來說，關(guān)聯(lián)第一盤炒雞蛋，對抗是超重腸腦一項(xiàng)非同尋常的實(shí)驗(yàn)。時(shí)年41歲的減肥特雷莎是斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的一名護(hù)理協(xié)調(diào)員。手術(shù)之后的手術(shù)幾天里她毫無食欲，在醫(yī)生的探索要求下才吃了點(diǎn)流食。不過，關(guān)聯(lián)當(dāng)她胃口恢復(fù)以后，對抗她與食物之間的超重腸腦關(guān)系似乎有了某種本質(zhì)上的變化。
這讓人們不得不思考，減肥減肥手術(shù)改變的僅僅是胃嗎？它是否可以重新設(shè)置腸道與大腦的關(guān)聯(lián)？
1.減肥與縮小的胃
這盤雞蛋是特雷莎4個(gè)星期以來吃的第一份固體食物。簡單、松軟而柔嫩的雞蛋讓她驚喜。她沒想到，這一頓會(huì)吃得如此滿意。對甜食和重鹽食物的欲望沒有了。薯?xiàng)l和甜點(diǎn)是她過去的鐘愛之物，現(xiàn)在已經(jīng)對她不具誘惑力。她恢復(fù)了吃東西的欲望，卻生平頭一回，感覺“吃得對”變得那么容易。
特雷莎做的是袖狀胃切除術(shù)，屬于一種減肥手術(shù)，通過改造胃和腸道來促進(jìn)減肥。然而，2012年的這場手術(shù)不光讓特雷莎減掉了體重，更讓她驚奇的后果是，她對食物的渴求感發(fā)生了根本轉(zhuǎn)變。
特雷莎從小就深受體重困擾。后來為了懷孕，她接受了數(shù)年的激素治療，治療過程和懷孕本身都讓她的體重問題變得更糟。“不知不覺間，我已經(jīng)270磅（近122.5公斤）了?！碧乩咨貞浀溃拔沂裁炊荚囘^，各種各樣的飲食療法，大量的運(yùn)動(dòng)，可體重就是減不下來?！庇捎隗w重過大，照顧孩子也變得很困難?！拔易呗犯簧衔覂鹤?。”她說。
袖狀胃切除術(shù)可以把胃的體積從一個(gè)足球那么大縮減到一根香蕉那么大，差不多只有原來的15%。一年之后，連續(xù)十個(gè)多月吃得更少也更健康的特雷莎減到了150磅（68公斤）?！斑@對我來說已經(jīng)很瘦了，”她說，“而那場手術(shù)真正改變的是我吃東西的方式?！?/p>
自從20世紀(jì)60年代開始引入這種技術(shù)后，醫(yī)生們一直把減肥手術(shù)看作是一種機(jī)械修正。道理很簡單：胃變小了，于是裝不下也處理不了太多食物?；颊吆苋菀壮燥?，吃得少了，減肥就成功了。
這只說對了一部分。科學(xué)家現(xiàn)在知道，實(shí)際情況沒有那么簡單。特雷莎體重減少很有可能是因?yàn)樗哪c道與腦之間的溝通發(fā)生了巨變。手術(shù)間接促成了新的神經(jīng)連接，改變了她對食物的想法和欲望。
最近的科學(xué)研究揭示，腸和腦之間有復(fù)雜的對話，機(jī)械力、激素、膽汁，甚至是腸道內(nèi)的微生物，都與錯(cuò)綜復(fù)雜的神經(jīng)回路有相互作用，而腸腦對話調(diào)節(jié)著我們的食欲、代謝和體重?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，這一整套系統(tǒng)會(huì)受到減肥手術(shù)的影響，或許還會(huì)被減肥手術(shù)改變。通過分析這一轉(zhuǎn)變過程，研究人員正在逐漸了解腸腦間的復(fù)雜相互作用如何決定我們的飲食習(xí)慣、對食物的渴求感，以及饑餓時(shí)對熱量的瘋狂追求。這個(gè)方向的研究還有可能發(fā)現(xiàn)新的減肥靶點(diǎn)，比如微生物，甚至腦部本身，從而讓有風(fēng)險(xiǎn)的外科手術(shù)退出歷史舞臺(tái)。
2.腸與腦的對話
我們每個(gè)人都對腸腦互動(dòng)的生理影響有切身體會(huì)：戀愛的時(shí)候緊張得胃抽搐，發(fā)言之前肚子咕嚕作響。這些表現(xiàn)都是腦部通過激素和神經(jīng)信號向胃腸道發(fā)出指令造成的結(jié)果。
反過來，腸道也會(huì)向腦部發(fā)出信號。事實(shí)上，腸神經(jīng)貫穿整個(gè)腹部，被通俗地稱為“第二大腦”。這個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)管理食物的消化，并控制食物在近10米長的胃腸道內(nèi)推進(jìn)。腸神經(jīng)通過迷走神經(jīng)直接與大腦交流，后者連接著大腦與多個(gè)主要器官。
食欲受兩條主要的腸—腦通路調(diào)節(jié)。兩條通路都與大腦中間一個(gè)叫作下丘腦的結(jié)構(gòu)有關(guān)。這個(gè)小小的腦區(qū)是激素生產(chǎn)中心，監(jiān)測著數(shù)不清的生理過程。第一條通路在空腹時(shí)啟用。胃分泌一種叫作胃饑餓素（）的激素，刺激下丘腦中的弓狀核。然后，弓狀核釋放神經(jīng)肽Y，這種神經(jīng)遞質(zhì)可以刺激大腦外層褶皺（也就是大腦皮層）中的食欲中樞，驅(qū)使我們尋找食物。而大腦預(yù)期我們將會(huì)進(jìn)食，就會(huì)通過迷走神經(jīng)向胃發(fā)出信號，使之做好消化的準(zhǔn)備。“當(dāng)我們看到、聞到或是想到食物時(shí)，這個(gè)過程就會(huì)發(fā)生?！泵穵W診所的胃腸病學(xué)家、肥胖癥專家安德斯·阿科斯塔·卡德納斯（ ）說，“大腦在為身體做好吃飯的準(zhǔn)備?！?/p>
第二條腸—腦通路是抑制食欲的。我們進(jìn)食時(shí)，脂肪組織、胰腺和胃腸道會(huì)分泌另外幾種激素，例如瘦素（）和胰島素（）。這些激素各自在消化和代謝中發(fā)揮多種作用。它們合力向下丘腦的另一個(gè)區(qū)域發(fā)出信號，表明已經(jīng)吃飽。于是，大腦讓我們停止進(jìn)食。
想吃，吃飽，就這樣不斷循環(huán)。不過，饑餓通路還與其他一些腦區(qū)有相互作用，例如與情緒有關(guān)的杏仁核，以及大腦的記憶中心海馬區(qū)。正因?yàn)槿绱?，在英語中直覺雖然寫作“腸感覺”（gut ），但更多是受情緒驅(qū)動(dòng)，而“安慰食物”之所以能撫慰我們，是因?yàn)樗鼈児雌鹆宋覀儗πr(shí)候家里味道的回憶，而不是因?yàn)樘铒柫硕亲?。更高級的思維過程讓食物有了更豐富的內(nèi)涵。吃是一種文化。正如劇作家蕭伯納（ Shaw）所言：“世間最誠摯的愛莫過于對食物的愛。”
此外，吃飯還能給我們帶來享樂型的快感。進(jìn)食會(huì)啟動(dòng)腦的獎(jiǎng)賞環(huán)路，促使我們在滿足能量需求之外為追求愉悅而吃。很多科學(xué)家認(rèn)為，就是腸—腦軸的這股力量助長了肥胖癥。
神經(jīng)影像方面的研究工作進(jìn)一步證實(shí)，食物在很大程度上就像性、毒品、賭博那樣，可以讓腦的獎(jiǎng)賞環(huán)路釋放更多的多巴胺。這種神經(jīng)遞質(zhì)的活動(dòng)就像強(qiáng)有力的鼓動(dòng)者，讓我們不止是為了活下去而吃，更是為了吃而吃。研究人員發(fā)現(xiàn)，大鼠對甜食的欲望甚至勝過了可卡因。美國國家藥物濫用研究所所長、精神病學(xué)家諾拉·沃爾科夫（Nora ）證實(shí)，對人類而言，食物對獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的影響可以讓你吃飽了還想繼續(xù)吃——這一點(diǎn)全世界巧克力愛好者肯定都深有體會(huì)。從這些發(fā)現(xiàn)來看，盡管進(jìn)食能不能算作一種真正的成癮行為還有爭議，但成癮和暴飲暴食從神經(jīng)生物學(xué)上來看肯定是有交集的。
3.手術(shù)解決方案
靠激素和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息，我們的頭腦和腸胃在不停進(jìn)行交流。因此，擾亂這種交流——就像減肥手術(shù)必然導(dǎo)致的結(jié)果那樣，總會(huì)帶來一些影響。
研究結(jié)果顯示，做完減肥手術(shù)后，患者會(huì)在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)覺得糖、脂肪和咸味食物都變得不可口了（就像特雷莎那樣）。美國路易斯安那州立大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家漢斯-魯?shù)婪颉げB德（Hans- ）在2010年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，大鼠接受胃旁路手術(shù)（ ）后就不再偏愛高脂飲食。20世紀(jì)90年代，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)曾報(bào)告，患者在接受這類外科手術(shù)后往往會(huì)對甜和咸的食物都喪失興趣。更近期的一項(xiàng)研究是布朗大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在2012年完成的，他們發(fā)現(xiàn)，做完減肥手術(shù)后的成人患者對糖和快餐的渴求感顯著下降。2015年的一項(xiàng)研究則表明，接受手術(shù)的青春期患者也有類似現(xiàn)象。
渴求感和口味的變化或許是因?yàn)檎麄€(gè)腸—腦系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和接收被改變了。2016年，伯紹德和同事發(fā)現(xiàn)，在小鼠身上實(shí)施減肥手術(shù)，會(huì)讓小鼠腦中與腸道交流有關(guān)的腦區(qū)在短期內(nèi)（術(shù)后10天左右）出現(xiàn)術(shù)前沒有的由食物引起的神經(jīng)活動(dòng)。特別是在腦干區(qū)域的胃部感知神經(jīng)元通向臂旁外側(cè)核（和杏仁核一樣屬于腦的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的一部分）的神經(jīng)通路中，可以觀察到神經(jīng)活動(dòng)大幅增加。
美國華盛頓大學(xué)的生物化學(xué)家理查德·帕米特（ ）是這一領(lǐng)域的專家。在2013年發(fā)表于《自然》的一項(xiàng)研究中，帕米特團(tuán)隊(duì)運(yùn)用精密的遺傳和細(xì)胞刺激技術(shù)（包括用光照控制活體組織的光遺傳學(xué)），激活或關(guān)閉小鼠腦干臂旁核通路中的特定神經(jīng)元。他發(fā)現(xiàn)，激活這一回路會(huì)讓小鼠的攝食量顯著減少。相反，抑制這一神經(jīng)回路的活動(dòng)，讓大腦對提供飽食信號的激素混合物不敏感，小鼠就會(huì)吃個(gè)不停。
帕米特的研究說明，腦干臂旁核通路參與了對食欲的控制。而在減肥手術(shù)后變得異?；钴S的也是這條神經(jīng)通路，因此伯紹德發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)活動(dòng)大幅增強(qiáng)或許是手術(shù)后的腸腦系統(tǒng)在努力評估吃多少可以滿足。正如他所言：“腦必須重新學(xué)習(xí)如何滿足于較小的食量?！?/p>
換句話說，減肥手術(shù)肯定會(huì)帶來機(jī)械性的變化：容納空間變小了，身體需要做出調(diào)整。但是，手術(shù)的影響顯然不止于此。手術(shù)之后，到達(dá)小腸的未消化食物可能變多了，按伯紹德的猜測，這可能會(huì)觸發(fā)激素反應(yīng)，提醒腦減少食物的攝取量。這一過程中，腦活動(dòng)對進(jìn)食作出的反應(yīng)會(huì)被改變。假如確實(shí)像伯紹德說的那樣，那么手術(shù)之所以成功（至少在短期內(nèi)成功），與手術(shù)對腸—腦軸的影響大有關(guān)系，不亞于手術(shù)對胃容量的影響。
4.微生物的影響
在腦與腸之間的復(fù)雜交流中，還有一位參與者或許可以解釋減肥手術(shù)帶來的效果。在我們的消化系統(tǒng)內(nèi)，有數(shù)以萬億的單細(xì)胞生物在忙碌著，它們被統(tǒng)稱為腸道微生物。研究者認(rèn)為，無數(shù)種疾病，包括很多影響腦的疾病，都與腸道微生物群有關(guān)。我們的這些共生生物以及它們的基因組（即微生物組），可能會(huì)借由激素和免疫系統(tǒng)與腦間接交流，或是通過迷走神經(jīng)與腦直接交流，從而促成自閉癥、多發(fā)性硬化癥、抑郁癥和精神分裂癥。
美國麻省總醫(yī)院體重管理中心主任、胃腸病學(xué)家李·卡普蘭（Lee ）提出，微生物群可能在肥胖癥中起到重要作用。在2013年發(fā)表于《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的一項(xiàng)研究中，卡普蘭與同事從做過胃旁路術(shù)的小鼠體內(nèi)取出腸道微生物群，移植給沒有做過手術(shù)的小鼠。不僅手術(shù)組小鼠的體重減輕了近三成，移植了菌群的小鼠也減重5%（與此同時(shí)，未經(jīng)歷手術(shù)，也沒有接受移植的對照組沒有顯著的體重變化）。沒做手術(shù)、僅僅從術(shù)后同伴那里接收微生物群的小鼠就會(huì)減輕體重，這一事實(shí)說明，減肥手術(shù)的效果至少有一部分可能是微生物群的功勞。
另一項(xiàng)類似的研究發(fā)表于2015年，瑞典哥德堡大學(xué)的生物學(xué)家弗雷德里克·巴克赫德（ ）發(fā)現(xiàn)，胃繞道旁路手術(shù)（Roux-En-Y ）和垂直捆綁胃成形術(shù)（ ）這兩類減肥手術(shù)會(huì)持久改變?nèi)说哪c道微生物群。這些改變可以通過多種因素來解釋，例如手術(shù)后膳食模式的變化、胃腸道的酸堿度，以及旁路手術(shù)導(dǎo)致未消化的食物和膽汁（肝臟分泌的綠泥色消化液）進(jìn)入了腸道更深處。
在上述研究中，巴克赫德和同事還獲取了一些來自肥胖癥患者的微生物群樣品——其中部分肥胖癥患者做了減肥手術(shù)，部分沒做過。然后，他們把樣品喂食給小鼠。所有小鼠的體脂都有不同程度的增加，但是植入術(shù)后患者微生物群的小鼠，體脂增加程度要比另一組小鼠低43%。
腸道菌群的變化又是怎樣改變它們與腸—腦軸的相互關(guān)系并影響體重呢？雖然這個(gè)問題還沒有確切的答案，但已經(jīng)出現(xiàn)了一些值得追蹤的線索。特定的腸道微生物種群可以向大腦發(fā)送激素信號和神經(jīng)信號，從而影響與運(yùn)動(dòng)控制和焦慮有關(guān)的神經(jīng)回路發(fā)育。巴克赫德猜測，對那些與渴求感和食欲相關(guān)的腦區(qū)，減肥手術(shù)后的腸道菌群可能產(chǎn)生與此類似的影響。
神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺可能也起到了特別的作用。人體的5-羥色胺有90%左右是在腸道中產(chǎn)生的，而加州理工學(xué)院的研究者在2015年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，其中至少有一部分5-羥色胺的生成與微生物有關(guān)。改變微生物，就會(huì)影響5-羥色胺的生成。而由此帶來的后續(xù)影響可能相當(dāng)大，因?yàn)樵S多研究已證實(shí)，對于嚙齒類動(dòng)物和人類，刺激腦中的5-羥色胺受體可以顯著抑制體重增加。
5.對抗超重之戰(zhàn)
全世界受肥胖困擾的人超過6億?，F(xiàn)在，減肥手術(shù)照亮了肥胖癥治療的新方向，這樣的轉(zhuǎn)折令人欣喜。一些研究方向可能促使手術(shù)方法最終被淘汰，或只在最極端的情況下才使用。在對抗超重的戰(zhàn)役中，劫持腸—腦軸或許是首要任務(wù)。
舉例來說，在2015年，美國食品及藥品管理局批準(zhǔn)的一款醫(yī)療機(jī)械，是通過刺激迷走神經(jīng)來壓制人們對食物的渴求感。這款設(shè)備由電脈沖信號發(fā)生器和電極組成，經(jīng)外科手術(shù)植入患者腹部后，向迷走神經(jīng)傳送電流。盡管其確切的減肥原理還不清楚，但有研究證實(shí)這種設(shè)備是有效的，從而讓它獲得了上市批準(zhǔn)。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過一年時(shí)間的治療，使用該設(shè)備的肥胖患者比未使用設(shè)備的對照組多減掉了8.5%的體重。
這種方法為一些需要做減肥手術(shù)的患者提供了侵入性略小的替代方案，不過暫時(shí)來說，迷走神經(jīng)刺激器的效果還比不上許多其他減肥療法。與此同時(shí)，有一批大膽的神經(jīng)外科醫(yī)生正在探索一種叫作深度腦刺激（deep-brain ）的療法。這種技術(shù)通過植入電極刺激特定的腦區(qū)，已被批準(zhǔn)用于治療帕金森病和強(qiáng)迫癥。雖然這項(xiàng)研究剛起步，但研究者已經(jīng)在探索與控制食欲有關(guān)的多個(gè)腦區(qū)，看它們是否有可能充當(dāng)治療靶點(diǎn)。
梅奧診所的卡德納斯認(rèn)為，未來治療肥胖癥的最佳方案一定是高度個(gè)性化的?！胺逝职Y是一種腸—腦軸疾病，”他說，“但我認(rèn)為，我們需要為每位患者找出他們的腸-腦軸問題具體出在哪里，從而進(jìn)行個(gè)性化治療。我正在想辦法確定哪些患者有微生物組的問題，哪些有激素問題或情緒化暴食問題，以便最大限度發(fā)揮治療的作用。”
2015年，卡德納斯與同事征集了500多名受試者，檢驗(yàn)可能與肥胖癥有關(guān)的諸多因素。受試者中既有體重正常的人，也有超重的人，還有肥胖癥患者。他們考察的因素包括受試者多快會(huì)感覺吃飽、胃的排空速度、激素水平隨著進(jìn)食和心理特征而波動(dòng)的程度等等。從卡德納斯的研究結(jié)果來看，肥胖癥確實(shí)存在明確的亞型，肥胖癥的病因和理想治療方法很有可能是因人而異的。比方說，該研究中有14%的肥胖癥患者有行為或情緒方面的原因，那么他的治療建議就可以從手術(shù)和藥物轉(zhuǎn)向行為療法。卡德納斯認(rèn)為，將來醫(yī)生或許可以用益生菌或抗生素治療微生物群異常的肥胖癥患者。
現(xiàn)在，醫(yī)生并不清楚特雷莎的腸—腦軸哪里出了問題才導(dǎo)致超重，但是，她從手術(shù)中受益是不爭的事實(shí)。在此后的至少4年里，特雷莎維持著160磅的理想體重。
特雷莎的腳不疼了，精力變得更旺盛，也可以追上兒子了。她承認(rèn)，在這幾年里對某種食物渴求感也會(huì)悄悄回來，但它們不再像以前那樣洶涌，也更容易控制了。
“手術(shù)之前，我沒有自控力，克制不住，”特雷莎回憶道，“而現(xiàn)在，如果晚餐桌上出現(xiàn)了炸薯?xiàng)l，我可能會(huì)稍微吃一點(diǎn)，但用不著強(qiáng)行克制。我已經(jīng)沒有暴飲暴食的欲望?？隙ㄓ幸话胄枰虬?。”
撰文：布雷特·什捷特卡（Bret ） 翻譯：朱機(jī)
（由《環(huán)球科學(xué)》雜志社供稿）
