腦外傷、修復血腦新研新方卒中、屏障腦腫瘤或阿爾茨海默病等神經退行性疾病，究為疾病都涉及保護大腦的治療一個關鍵角色——血腦屏障（簡稱BBB）發生功能障礙。

完整的多種大腦帶創血腦屏障在血液和腦組織之間起到了過濾功能，保護大腦免受血液循環中有毒成分的修復血腦新研新方影響。而這道屏障發生故障時，屏障“滲漏”出來的究為疾病液體、分子和細胞會改變神經細胞的治療環境，造成神經細胞死亡和疾病惡化。多種大腦帶創因此，修復血腦新研新方恢復受損的屏障血腦屏障成為治療這些疾病時的重要策略。

近日，究為疾病頂尖學術期刊《科學》上的治療一項新研究展示了一種修復血腦屏障的創新方法。在多種小鼠模型中，多種大腦帶創科研人員利用他們開發的一種工程化分子，有效恢復血腦屏障的正常功能，減慢病理進展。這一成果為治療腦血管缺陷有關的多種人類疾病提供了新的思路。

先前的研究工作發現，血腦屏障的早期發育和保持完整受到了Wnt7a和Wnt7b兩種分泌型蛋白分子的調節。這兩種蛋白通過結合細胞表面的特定受體Fz蛋白，啟動細胞內的信號通路。因此，從治療的角度看，Wnt7a、7b也被認為很有希望在血腦屏障受損時再拿來用于修復。

不過，這種思路遇到的一個實際問題是，如何提高特異性。因為Wnt蛋白與其Fz受體在各種細胞和組織中的表達十分廣泛，如果在修復血腦屏障時激活其他組織或細胞中的Wnt信號，可能帶來安全問題。

為此，比利時布魯塞爾自由大學（ULB Neuroscience Institute）的這支研究團隊開發了一種特殊的工程化Wnt7a蛋白。經過基因工程改造，這種Wnt配體蛋白可以特異性地針對構成血腦屏障的內皮細胞激活下游分子信號。

▲根據血管上皮細胞上Wnt7a激活受體的特殊模式，研究人員設計了特異性靶向血腦屏障的Wnt配體（圖片來源：參考資料[1]

具體來看，改造的Wnt7a蛋白（Wnt7a K190A）與天然的Wnt7a僅有一個氨基酸不同，但這個突變賦予了它選擇性結合Gpr124/Reck復合物的能力。在生成腦血管和調節血腦屏障時，血管內皮細胞上的Wnt7a蛋白與Fz受體有一個非典型的相互作用模式，就是同時與膜上的Gpr124和Reck蛋白形成的復合物相結合。基于這一發現，改造的Wnt7a可以作為高度特異的Gpr124/Reck激動劑發揮作用，以減少它在其他組織中激活Wnt信號。

以非洲爪蟾、斑馬魚、新生小鼠等動物為模型，研究人員首先驗證了編碼Wnt7a K190A蛋白的mRNA即使以高劑量遞送到動物體內也沒有引起發育異常，為其用于治療提供了安全的前提。

接下來，研究人員在腦腫瘤和缺血性卒中的小鼠模型中，檢驗了Wnt7a K190A的治療潛力。這兩種疾病都會造成血腦屏障的泄露。他們利用改造的腺相關病毒（AAV）為載體，通過靜脈注射將編碼Wnt7a K190A的基因送入小鼠體內。

▲利用改造的Wnt7a修復血腦屏障的研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]；Credit：Illustration created with BioRender）

實驗顯示，移植了膠質母細胞瘤細胞的小鼠，在恢復了血管內皮中的Wnt信號和血腦屏障的特性后，腫瘤體積也隨之變小。腦卒中的小鼠也受益于Wnt7a K190A的治療，相比對照組小鼠，大腦梗死面積減少，其血腦屏障功能得到改善。這些結果表明，利用這種Gpr124/Reck激動劑保護血腦屏障的功能，可以緩解膠質母細胞瘤的擴展和缺血性卒中梗死。

在論文摘要最后，研究人員指出這類全新的血腦屏障療法，通過特異性調節Wnt信號恢復血腦屏障功能，為中樞神經系統疾病帶來潛在的治療新方法。研究團隊表示，后續還將在更多的腦疾病模型中探索這種神經血管療法的效果，并盡快造福患者。

參考資料：

[1] Maud Martin et al., (2022) Engineered Wnt ligands enable blood-brain barrier repair in neurological disorders. Science. Doi: 10.1126/science.abm4459

[2] Andrew McMahon & Justin Ichida (2022) Repairing the blood-brain barrier. Science Doi: 10.1126/science.abn7921

[3] Method enables blood-brain barrier repair in neurological disorders. Retrieved Feb. 21, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-02-method-enables-blood-brain-barrier-neurological.html

（原文有刪減）