【引言】

DNA等核酸物質(zhì)在生物分子過程中扮演著重要角色，德國(guó)其中一個(gè)重要的慕尼模仿性質(zhì)就是與蛋白等生物大分子之間的相互作用，這些相互作用受到DNA表面結(jié)構(gòu)、雙鏈磷酸根離子和化學(xué)基團(tuán)等的德國(guó)影響。合成具有類似特征的慕尼模仿分子可能調(diào)控一些生物功能，例如DNA復(fù)制和修復(fù)、雙鏈基因表達(dá)等。德國(guó)然而，慕尼模仿目前還沒有合成DNA模擬物的雙鏈相關(guān)報(bào)道。

【成果簡(jiǎn)介】

近日，德國(guó)德國(guó)慕尼黑大學(xué)的慕尼模仿Ivan Huc教授課題組，設(shè)計(jì)合成了一種分子折疊體，雙鏈并利用其作為DNA模擬物考察蛋白與DNA之間的德國(guó)相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，慕尼模仿這些DNA模擬物具有DNA類似的雙鏈螺旋結(jié)構(gòu)，且能夠抑制具有非序列選擇性DNA結(jié)合特性的酶。該成果以題為"Single helically folded aromatic oligoamides that mimic the charge surface of double-stranded B-DNA "發(fā)表在Nature Chemistry上。

【圖文導(dǎo)讀】

圖1 DNA模仿設(shè)計(jì)

(a) Q⁴、^mQ和Q⁵氨基酸單體的分子式；

(b) ^mQQ⁴和^mQQ⁵基元的分子式；

(c-g) (Q⁴)₁₆、(^mQ)₁₆、(^mQQ⁴) 和(^mQQ⁵)結(jié)構(gòu)示意圖、頂視圖和側(cè)視圖；

(h) 八堿基對(duì)的B-DNA示意圖。

圖2 (^mQQ⁴)_n和 (^mQQ⁵)_n的結(jié)構(gòu)表征

(a) (^mQQ⁴)_n的電泳遷移；

(b) (^mQQ⁴)₄¹H-¹H NOESY核磁放大圖；

(c) ^mQ-Q⁴-^mQ 片段的結(jié)構(gòu)透視圖；

(d) (^mQQ⁴)₁₆ 的晶體結(jié)構(gòu)；

(e) (^mQQ⁵)₄ 的晶體結(jié)構(gòu)。

圖3 酶抑制

(a) (^mQQ⁴)_n寡聚物抑制Top1制導(dǎo)的超螺旋環(huán)狀松弛；

(b) Top1抑制的定量；

(c) (^mQQ⁴)₈抑制Top2制導(dǎo)的連環(huán)DNA斷裂；

(d, e) 體外HIV-IN集聚的抑制；

(f) (^mQQ⁴)₈抑制HIV-IN。

圖4 聚陰離子抑制Top1和HIV-IN

(a) 多種聚陰離子和(^mQQ⁴)₈抑制Top1制導(dǎo)的超螺旋環(huán)狀松弛；

(b) Top1抑制的定量；

(c) 使用相同聚陰離子抑制體外HIV-IN；

(d) HIV-IN抑制的定量。

圖5 分子折疊體和蛋白的結(jié)合

(a) DNA/HIV-IN復(fù)合體的定量評(píng)估；

(b) 非變性聚丙烯酰胺凝膠的條帶；

(c) (b)圖中實(shí)驗(yàn)的定量；

(d) 非變性聚丙烯酰胺凝膠移位測(cè)定；

(e, f) 下拉實(shí)驗(yàn)的定量。

圖6 細(xì)胞分析

(a) (^mQQ⁴)₈在細(xì)胞內(nèi)對(duì)HIV-1衍生的假病毒的抑制；

(b) (^mQQ⁴)₈的毒性評(píng)估；

(c) (^mQQ⁴)₈對(duì)人類HEK293胚胎腎和HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。

【小結(jié)】

本文報(bào)道了一種基于分子折疊體的DNA模擬結(jié)構(gòu)，該分子折疊體展現(xiàn)出單螺旋結(jié)構(gòu)，并且在帶負(fù)電殘基位置處呈現(xiàn)雙螺旋陣列。該種結(jié)構(gòu)能夠抑制DNA結(jié)合的酶，展現(xiàn)出高于DNA本身的結(jié)合能力。這種DNA模擬物為蛋白質(zhì)-DNA相互作用的新型抑制劑提供了設(shè)計(jì)平臺(tái)。

文獻(xiàn)鏈接：Single helically folded aromatic oligoamides that mimic the charge surface of double-stranded B-DNA??(Nat. Chem. 2018, DOI: 10.1038/s41557-018-0018-7)

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