全球約13%的效果新人罹患肥胖癥，自1975年以來肥胖癥發病率已經增加3倍，堪比作為一種復雜、減肥減重減肥慢性發展的手術疾病，肥胖與2型糖尿病、高達高血壓、類藥血脂異常、物迎心血管疾病、治療非酒精性脂肪肝等多種疾病相關，效果新患者出現并發癥和死亡風險隨著體重的堪比增加而增長，改變生活方式、減肥減重減肥減肥藥物、手術減重手術是高達主要的治療方法。
僅通過改變生活方式，類藥最多能減重5%~10%。物迎盡管減重5%~10%已經可以降低心臟代謝風險，但對于體重指數（BMI）＞35 kg/m2的患者而言，這可能還不足以逆轉肥胖相關并發癥的發生，如2型糖尿病和睡眠呼吸暫停綜合征。手術治療是唯一能夠達到減重15%并長期維持的方法，可顯著改善患者健康，降低死亡率。
一直以來，通過藥物治療既達到減重15%，又安全可耐受是肥胖治療領域不小的挑戰。今年6月，美國FDA批準胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑司美格魯肽（Semaglutide）與飲食控制和增加鍛煉聯用，用于長期控制肥胖癥或超重成人患者體重，成為自2014年以來FDA批準的首款用于治療普通肥胖或超重的藥物，是減肥新藥方面的重大突破。此外，葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和GLP-1雙受體激動劑替西帕肽（Tirzepatide）也有不俗表現。多項研究進展都為肥胖癥治療來了新的希望。
近期，《心血管研究》（Cardiovascular Research）發表一項關于肥胖癥治療綜述，闡述了現下減重的有效干預措施，回溯過去十年間治療肥胖癥的藥物發展史，以及對未來新興藥物的展望。
截圖來源：Cardiovascular Research 有效的減重措施
改變生活方式
改變生活方式是減重的基石，如改變飲食、增加體力活動和減少久坐時間等。通常，采用中等強度的生活干預，如攝入500~600 kcal低熱量飲食，加上每周運動150分鐘，幾個月后體重就可以降低2%~5%，若在此基礎上加強干預，一年后大約可以減重10%。
但最大的挑戰在于，減重成功后如何維持體重不反彈？
數據顯示，約80%的患者體重會在5年內逐漸反彈到減重初始狀態。無論是哪種強度的生活方式干預，僅有10%~25%的患者能夠減重≥10%并長期維持，其余患者需要增加其他干預措施，才能達到減重目標。
減重手術
減重手術是迄今為止最有效的安全減重方式，不僅能夠使患者體重持續降低，還可以減少患者食欲。過往多項研究均證實，與非手術治療相比，減重手術在降低心血管事件發生率、心血管死亡率、全因死亡率和新發心衰方面均可獲益，尤其是對肥胖和2型糖尿病患者而言。
不同于生活方式干預，減重手術是讓患者食欲下降而自愿少吃，從而達到減重目的。目前，減重手術中85%的術式為袖狀胃切除術（SG）和Roux-en-Y胃旁路術（RYGB）。研究顯示，RYGB和SG術后第一年分別約可減重30%和25%，長期分別可減重25%~27%和20%。
但并非每位患者都適合或都愿意接受減重手術，也不是每家醫院都有開展減重手術的條件。因此，通過模擬減重手術后患者生理變化，采用有效的藥物治療，可能是能讓更多肥胖患者受益的方式。
▲不同減重干預措施（低熱量飲食、運動、藥物治療和減重手術）對食欲的影響（圖片來源：參考資料[1]） 過去十年，都有哪些減肥藥獲批？
1999年，奧利司他被批準用于治療肥胖癥。此后，全球共有多款通過減少饑餓感或增加飽腹感來達到減重目的的藥物獲批，如復方苯丁胺/托吡酯緩釋劑（PHEN-TPM）、納曲酮/安非他酮復方制劑（NB）、利拉魯肽、司美格魯肽等。
PHEN-TPM
PHEN-TPM是口服減肥藥，僅在美國獲批用于治療肥胖癥，標準劑量為苯丁胺每日用藥3.75~15 mg，托吡酯每日劑量為23~92 mg。
研究顯示，非糖尿病肥胖患者使用復方苯丁胺/托吡酯緩釋劑（15 mg/92 mg），聯合每天500 kcal的熱量攝入，56周后可減重10.9%。常見不良反應為上呼吸道感染、便秘、失眠、感覺異常、鼻竇炎、味覺改變和口感。需要注意的是，托吡酯明確會致畸，孕產婦服用可能導致胎兒出生缺陷（唇腭裂）。
NB
NB是阿片受體拮抗劑，已獲批用于治療酒精和阿片依賴，該復方制劑減重的作用機制尚不明確，可能是通過增加飽腹感，減少食物攝入和增加能量消耗達到減重目的。
研究顯示，非糖尿病患者使用NB（32 mg/360 mg）, 聯合每天500 kcal的熱量攝入，52周后可減重6.3%。使用NB的患者自訴，用藥后明顯感覺饑餓感減輕，飽腹感增加，更容易控制食欲。
NB（32 mg/360 mg）最常見的不良反應為惡心、頭痛、便秘、口干、焦慮、頭暈、高血壓和嘔吐。特別需要提醒的是，癲癇患者禁止使用NB，因為NB會增加癲癇發作風險。此外，目前對于NB在心血管安全性方面還不明確，需要臨床醫生充分評估。
圖片來源：123RF
利拉魯肽
2014年，利拉魯肽（3 mg）成為全球首個獲批用于治療成人肥胖癥的GLP-1受體激動劑。2021年，適應證擴展為年齡≥12歲青少年。
研究顯示，服用利拉魯肽后，午餐自由攝入量可減少約16%（136 kcal），平均24小時能量消耗可減少約5%（139 kcal）。非糖尿患者使用3mg的利拉魯肽，聯合每天限制500 kcal的熱量攝入后可減重6.1%~8%。2型糖尿病患者用藥后，可減重5.8%~6%，且糖化血紅蛋白（HbA1C）可降低1.6%。此外，3 mg的利拉魯肽已被證實具有改善多種心臟代謝風險因素的作用，但尚未有研究評價用藥后肥胖患者的心血管結局。
利拉魯肽的常見不良反應是輕中度胃腸道反應，如惡心、腹瀉、便秘、嘔吐（比較罕見），多于用藥后4~8周出現。此外，糖尿病前期患者使用利拉魯肽可能會發生胰腺炎但較為罕見，且發生胰腺炎的患者多數病情較輕。
司美格魯肽
每周服用一次的2.4 mg司美格魯肽是一種長效GLP-1受體激動劑。2021年，美國FDA和英國MHRA同時批準司美格魯肽用于治療肥胖癥。接受治療的患者自訴，用藥后饑餓感減輕、飽漲感和飽腹感增加、更好控制進食欲望、對食物的渴望降低。
研究顯示，非糖尿患者使用2.4 mg司美格魯肽，聯合每天限制500 kcal的熱量攝入，56周隨訪發現可減重14.9%。50.5%的患者減重≥15%，32%的患者減重≥20%，遠高于安慰劑組的4.9%和1.7%。
司美格魯肽最常見的不良反應為輕中度的胃腸道不適，如惡心、嘔吐和腹瀉，胰腺炎罕見。2.4 mg司美格魯肽有影響助于降低多種心血管疾病風險，但對于肥胖人群的心血管風險尚不明確。目前一項正在進行的大型臨床試驗（SELECT），主要評估司美格魯肽對患有肥胖癥和心血管疾病患者的12種主要心血管結局的影響。
圖片來源：123RF 肥胖癥的新興治療方法
胃腸道激素-雙受體激動劑和三受體激動劑
盡管過去10年，多種減肥藥獲批，但目前獲批藥物與減肥手術的療效之間仍然存在很大差距。
研究發現，減重手術后，患者多種腸道激素水平增加，如GLP-1、GIP、胰高血糖素等。GLP-1和胰淀素雙受體激動劑（如卡格列肽+司美格魯肽）、GLP-1和胰高血糖素雙受體激動劑（如SAR 425899），以及其他雙受體激動劑用于治療肥胖癥的早期臨床試驗也正在評估和進行中。此外，還有研究在探索三受體激動劑，如GLP-1/GIP/胰高血糖素三受體激動劑。
肥胖癥和2型糖尿病患者——GLP-1和GIP雙受體激動劑
替西帕肽是首個GIP和GLP-1雙受體激動劑，今年5月在美國獲批用于治療2型糖尿病。5~15mg替西帕肽用于治療超重或肥胖的2型糖尿病方面效果良好。SURPASS項目3期臨床試驗結果顯示，患者在減重和降血糖方面均有卓有成效。15 mg替西帕肽未聯合生活干預，第52周時平均減重11.3 kg，比使用德古胰島素的患者多減重1.9 kg，還可降低HbA1C水平。
替西帕肽的安全性也較好。SURPASS項目和SURMOUNT-1項目報告最多的不良反應為短暫性輕中度惡心、嘔吐、腹瀉和便秘。除非替西帕肽與磺酰尿類或胰島素同用，否則不會增加低血糖風險。
SURPASS項目4期研究初步證實，替西帕肽有助于改善2型糖尿病患者心臟代謝風險，如收縮壓、總膽固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等指標水平改善。另外一項薈萃分析結果顯示，替西帕肽與對照組（使用安慰劑或其他藥物治療）患者主要心血管不良事件復合結局（心血管死亡、心梗、中風、因不穩定心絞痛住院）發生率相似（HR=0.80，95%CI 0.57~1.11），表明替西帕肽不會增加額外的心血管風險。
▲生活干預、減重手術和減肥藥在成人2型糖尿病患者中的減重效果對比（圖片來源：參考資料[1]） 胰淀素類似物
胰淀素是一種胰腺β細胞激素，與胰島素共同分泌，是飽腹感的“信號燈”，還能夠減慢胃排空速度。
卡格列肽（Cagrilintide）是首個被研究用于體重管理的長效胰淀素類似物。就目前研究結果來看，相比利拉魯肽每日注射一次，使用卡格列肽每周給藥一次，減輕體重的臨床意義更顯著。一項Ib期研究發現，2.4 mg卡格列肽+2.4 mg司美格魯肽，第20周隨訪可減重17.1%，遠高于2.4 mg司美格魯肽+安慰劑減重的9.8%。
文章指出，估計未來幾年，卡格列肽與司美格魯肽聯用治療肥胖的效果和安全性將會是研究重點。
胰高血糖素激動劑
胰高血糖素由胸腺α細胞分泌，是由29個氨基酸組成的肽，可刺激肝臟中的糖原分解增加血糖，同時減少食物攝入，增加飽腹感和能量消耗。
目前，雙肽激動劑Cotadutide臨床IIb期的試驗不太盡如人意。雖然可改善血糖、減輕體重，但嚴重的胃腸道反應（如腹瀉、惡心和嘔吐）也同樣引發業內質疑和擔憂。另外一項GLP-1/胰高血糖素雙受體激動劑（SAR 425899）I期結果顯示，超重或肥胖伴有2型糖尿病患者，28天內平均減重為2.4~5.5 kg，HbA1C降低0.54%~0.59%?；颊呖傮w耐受良好，不良反應為食欲減退和惡心。
圖片來源：123RF 肽酪氨酸-酪氨酸（PYY）類似物
PYY類似物是一種肽激素，PPY3-36是PYY類似物的活性形式，可激活下丘腦中的Y2受體來抑制食物攝入。最近一項PPY3-36類似物I期研究結果顯示，治療30天后，與安慰劑組相比，PPY3-36類似物組患者食物攝入量減少38%~55%，減重2.87~3.58 kg。另外一項評估PYY類似物與司美格魯肽聯合治療肥胖癥的II期臨床試驗正在進行中（NCT 04969939）。
小結
文章指出，我們正在進入肥胖癥藥物治療的新時代，減重目標為≥15%并長期維持是可行的。當患者僅通過改變生活方式無法有效減重，應考慮減重手術和藥物治療等多模式治療策略，特別是藥物治療方面，隨著各類藥物研究進展，未來將可能進一步縮小與減重手術治療效果之間的差距，造福更多患者。
參考資料
[1] Papamargaritis D, le Roux CW, Holst JJ, et al. New therapies for obesity. Cardiovasc Res. 2022 Nov 30:cvac176. doi: 10.1093/cvr/cvac176. Epub ahead of print. PMID: 36448672.
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