1月18日，藥學院王應征國際知名雜志The EMBO Journal（EMBO J）發表了我校醫學部藥學院王光輝、光輝應征研究團隊關于神經退行性疾病發病機制的課題最新研究成果“TDP-43 loss of function increases TFEB activity and blocks autophagosome–lysosome fusion”。該研究以封面論文發表，組國志上并在同期雜志的際知“News & Views”專欄作為研究亮點特別評述。
TDP-43為一種重要的名雜神經退行性疾病相關蛋白，其突變和功能異?？梢詫е赂鞣N神經退行性疾病如肌萎縮性側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，發表封面ALS），論文額顳葉癡呆（frontotemporal lobar dementia，藥學院王應征FTLD），光輝老年癡呆癥（Alzheimer’s disease，課題AD）和帕金森病（Parkinson's disease，組國志上PD）等。際知然而，名雜關于TDP-43如何造成神經元損傷以及引起神經退行性疾病發生的發表封面分子機制目前尚不清楚。
王光輝、應征課題組前期構建出了TDP-43功能缺陷的細胞模型，對該模型的進一步研究發現，TDP-43缺失的細胞中mTORC1的活性明顯降低，導致TFEB這一重要的細胞自噬調節因子進入細胞核并促使自噬-溶酶體系統中的基因整體表達水平增加，進而增加了細胞中自噬小體和溶酶體的生物合成。同時，TDP-43缺陷還導致細胞中自噬體與溶酶體的融合受到阻滯，這樣導致大量未能成功融合的自噬小體和溶酶體堆積在細胞質中造成細胞的壓力。在敲除TDP-43（TBPH）缺陷果蠅模型中，抑制mTORC1活性的藥物雷帕霉素可以加劇TDP-43缺陷造成的神經損傷，而激活mTORC1活性的藥物PA可以一定程度緩解神經毒性作用。以上結果表明，在自噬-溶酶體整體功能受阻的情況下，促進自噬小體和溶酶體的生成反而造成自噬囊泡過度堆積，導致神經細胞的應激性損傷。而減緩自噬體和溶酶體的生成反而會給神經元“減壓”。
該項研究以得到了國家自然科學基金委、科技部“973計劃”、江蘇省重大神經精神疾病診療技術研究重點實驗室等經費支持。王光輝教授和應征副教授為共同通訊作者，共同指導論文第一作者夏琴（博士研究生）完成了該項研究，東南大學韓俊海課題組為本項研究提供了果蠅實驗方面的支持。
文章鏈接：http://emboj.embopress.org/content/35/2/121
研究亮點特別評述：http://emboj.embopress.org/content/35/2/115
