歷經6年探索研究，密碼復旦大學附屬腫瘤醫院放射治療中心教授趙快樂課題組找到了中國食管鱗癌患者的腫瘤基因特點和遺傳學背景，并首次發現導致中國等亞裔人種食管鱗癌發病風險高的醫院重要原因——NFE2L2基因的“胚系突變”發生風險較其他人種更高，從而使食管癌的科研早期篩查和預防干預成為可能。日前，團隊《自然?通訊》（Nature Communications）在線發表了這項研究。破解

在基因圖譜差異中找到“元兇”

我國是食管食管癌高發國家，病例數占全球50%，鱗癌其中90%病理類型為鱗癌；而在美國，密碼食管癌發病率低，腫瘤且病理類型以腺癌為主。醫院除了生活習慣和致癌物的科研影響，還有哪些原因導致食管癌發病率和病理類型如此大的團隊人種差異？

趙快樂課題組嘗試從根源入手，分析人體細胞內的破解遺傳物質DNA（基因），進而挖掘不同人種食管癌的食管基因差別。“如果能從基因層面找到食管癌的發病機制，將從為中國人種的食管癌防治方面提供新的策略依據。”趙快樂表示。

趙快樂課題組聯合美國著名癌癥研究機構MD Anderson Cancer Center教授Han Liang課題組和復旦大學基礎醫學院生物化學和分子生物系教授劉赟課題組，進行了歷時6年的研究合作。期間，課題團隊對300余例中國食管鱗癌患者進行了全外顯子組和/或靶向測序，“繪制”出中國食管鱗癌基因圖譜；之后，將該圖譜中的數據與美國腫瘤和癌癥基因圖譜（TCGA，The Cancer Genome Atlas）數據庫中的食管鱗癌數據進行對照，分析兩張圖譜中的“密碼”，進而找到致使兩個不同人種之間食管癌發病和病理類型差異的“元兇”。

“經過數據比較，我們發現相比于美國食管鱗癌患者，中國等亞裔人種食管鱗癌患者中TP53、EP300以及NFE2L2三個基因有更高的突變頻率。”趙快樂表示：“已經有研究數據證明這些幾個基因與腫瘤的發生發展具有密切聯系，它們在食管癌患者中表現出來更高的突變頻率，明顯提示我國食管癌患者的基因有著顯著獨特性；根據其中一些基因的特性分析，這種高頻率的突變很有可能與食管鱗癌的高發相關，這也促使我們進行更深層次的研究。”

“胚系突變”“營養不足”或致食管癌高發

此外，本項研究首次發現，中國等亞裔人種NFE2L2基因的“胚系突變”明顯更高，是比美國白人人種的3倍。“胚系突變”存在于生殖細胞中，可以代代相傳，導致這種突變呈現“人種聚集”的現象。這種NFE2L2基因能保護細胞避免發生氧化損傷，從而降低潛在的癌變風險；一旦發生突變，將減弱對細胞的保護功能。“胚系突變”比例高，也使得國人細胞的氧化損傷風險更高，發生癌變的風險也相應升高。

“維生素等營養成分能激活細胞的自我防護機制，為機體撐起“保護傘”，降低各種來自食物藥物和環境等渠道導致的患癌風險。”趙快樂表示：“但國人普遍存在維生素攝入不足且飲食習慣不佳的情況，使脆弱的食管黏膜更易受到損傷；加之國人NFE2L2基因的“胚系突變”聚集現狀，雙重作用下，導致國人食管黏膜炎癥的發生風險較高。而食管黏膜炎癥是食管鱗癌的典型癌前病變，食管黏膜炎癥的高風險使得國人食管鱗癌也有更高的發病風險。”

基因圖譜差異將為食管癌治療提供新思路

在趙快樂看來，挖掘出不同人種的基因差異，可為我國食管癌的預防、篩查和早期診斷提供基礎。高度聚集的NFE2L2基因“胚系突變”很有可能為食管癌的早期預防提供幫助，如果能在中國人中篩查出NFE2L2基因胚系突變的人群，并進行預防性干預，將使食管癌的預防和早期篩查成為可能。

“此外，以基因為“靶點”的靶向治療藥物在食管癌的治療中發揮著日益重要的作用。也為開發食管癌新的靶向藥物的提供新靶點。”趙快樂說：“如果能在中國人中篩查出NFE2L2基因胚系突變的人群，并進行預防性干預，將使食管癌的預防和早期篩查成為可能。另外，如果能根據基因突變特點，開發出針對NFE2L2基因的靶向藥物，將為治愈此類食管癌患者提供更多機會。”

（封面制圖：方圓）

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