目的過去顧和：通過系統評價了解過去20年間全球兒童糞菌移植不良事件的發生率。
方法：本系統評價通過系統評價的年全國際化前瞻性注冊數據庫(PROSPERO) 注冊（注冊號CRD42021244326）。搜索了英文數據庫PubMed，球兒Web of Science，童糞統Embase、便微不良約翰·霍普金斯大學公布數據，生物事件以及中文數據庫CNKI、移植萬方、相關重慶維普數據。發生分析回顧性分析自2002年1月1-2022年1月1日關于兒童糞便微生物移植（FMT）的率系文獻，采用 R.3.6.3 軟件進行 Meta 分析，薈萃我們進行了隨機效應元分析來計算加權平均流行率和95%置信區間(CI)或加權平均均值。過去顧和
結果：
1.一共18篇文獻，年全共681人次患兒納入分析。球兒糞便移植兒童總有效率為85.75%（95%CI:76.23-93.15%），童糞統總體不良反應事件發生率28.86%（95%CI:19.56-39.15%），其中輕中度不良反應率27.72%(95%CI:17.86%-38.83%)，重度不良反應發生率0.90%（95%CI:0.33%-1.76%）。
2.而輕中度不良事件最常見是腹痛14.02%人次患兒納入分析。糞便移植兒童總有效率為85.75%（95%CI:76.23-93.15%），總體不良反應事件發生率28.86%（95%CI:5.43%-25.77%），其次是腹瀉7.75%人次患兒納入分析。糞便移植兒童總有效率為85.75%（95%CI:76.23-93.15%），總體不良反應事件發生率28.86%（95%CI:2.69%-15.11%），腹脹7.36%（95%CI:1.79%-16.28%），其他不良事件包括發熱2.34%，嘔吐3.12%，惡心1.50%，便血2.30%，納差1.94%，乏力0.03%。本手稿唯一1例死亡病例是來自中國的研究，FMT 后 4 周因敗血癥和肝功能衰竭死亡，而另外1例嚴重不良事件患者為免疫性缺陷的患者出現嚴重的便血。而另外一篇來自美國的研究]描述有7例嚴重不良事件的,但未具體描述具體事件，其中1例死亡但考慮與FMT無關。
3.而關于上消化道以及下消化道給藥途徑不良事件發生率并無差別（OR =0.61，95%CI：0.02-15.42%，P=0.06)。
結論：兒童糞便微生物移植相關不良事件大多數是輕中度的，而且持續時間都較短，大部分為自限性的，因此兒童糞便微生物移植在兒童運用是安全的，值得廣泛推廣。
1. 前言
糞菌移植-fecal microbiota transplantation (FMT)，是一種通過重建腸道菌群來治療疾病的方法，即把經過處理的健康人的糞便液，灌到患者腸道內,從而調節患者的腸道菌群，使患者恢復正常的腸道微生態系統[1]。糞便移植最早由美國羅拉多大學醫學院外科醫生Eiseman B[2]完成，此后FMT在歐美國家陸續展開. 在成人公認的FMT是治療復發性艱難梭菌（CDI）有效方法得到廣泛認可[3-4].鑒于糞便微生物群移植（FMT）的有效結果，低成本，明顯的安全性和可用性，它已成為治療兒童CDI的越來越被接受的選擇[5]，在2013年，美國食品藥品監督管理局 （FDA）批準糞菌移植應用于兒童，并將其納入復發性艱難梭菌感染治療指南[6]，盡管兒童FMT有諸多益處，但不可否認，任何一種治療都有他的不良反應，而一個治療方法實施不僅看療效，還要看不良反應，推動經證實的治療方案的發展。在本研究中，我們旨總結過去20年全球報道的兒童FMT相關不良事件.
2.1材料和方法
協議和登記
基于系統評審和薈評分析方案聲明指南的首選報告項，本系統評審和薈評分析方案已在PROSPERO平臺(https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)注冊，指定注冊號(CRD42021244326)。
2.2 計算機檢索 PubMed，Web of Science，Embase、考克蘭圖書館，以及中文數據庫CNKI、萬方、重慶維普數據，搜集報道關于兒童 fecal microbiota transplantation的文獻，檢索時限均為2002年1月1日至2022年1月1日。同時采用網上數據庫檢索和手工檢索，并追溯納入文獻的參考文獻。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，并根據不同數據庫特點進行調整。不限語言與國家.
Pubmed搜索策略：#1 （children) OR (child)) OR (kid)OR（pediatric）
#2(fecal microbiota transplantation ) OR (FMT)OR(Stool transplant)OR( Clostridium difficile)OR(Intestinal microbiota)OR(Inflammatory bowel disease)OR(Gut microbiota)OR(IBS)OR(inflammatory bowel disease)
#1AND#2AND
2.3 文獻篩選與數據提取
由 2 名研究員分別獨立檢索并篩選文獻、收集數據并交叉核對。如有爭議，則通過討論或與第三名研究員協商解決。
納入標準：①研究類型: 隊列研究、病例對照研究、病例系列分析。②研究對象: 確診為 FMT兒童患者。③觀察指標: FMT后兒童患者臨床緩解率，以及臨床不良事件表現包括發熱、腹痛、腹瀉、便血等流程指標。
排除標準①個案報道；②成人研究；③分析數據不全或缺失，聯系作者也無法獲得數據的文獻。
2.4 納入研究的偏倚風險評價
本次納入研究為病例系列研究，采用英國國立臨床優化研究所（National institute for clinical excellence,NICE）的推薦意見進行質量評價。
評價的條目有：①病例系列中病例最好來自不同級別的醫療機構，開展多中心研究；②清楚明確描述研究假說或目的；③清楚的報告納入排除標準；④對測量的結局做出明確定義；⑤收集的數據應達到預期目標；⑥準確描述患者是連續招募的；⑦清楚明確描述研究主要發現；⑧將結局進行分層分析及報告。每個條目為一分，滿分 8 分，總分≥4 分為高質量研究 [8] 。由 2 名研究員獨立進行質量評價，并交叉核對結果。
2.5不良事件等級評估
根據不良事件通用術語標準v5.0 (CTCAE v5.0)(美國CTCAE v5.0)將不良事件分級定義為輕度或中度不良事件(1-2級)或嚴重不良事件(3-4級)美國國立衛生研究院衛生與公眾服務部;國家癌癥研究所。發布日期:2017年11月27日。
2.6 統計分析
在R版本3.6.3軟件中使用meta 4.11-0包，在進行Meta分析之前，對原始率及按四種估計方法進行轉換后的率進行正態性檢驗，估計方法如下：“PRAW”(沒有轉換的原始率), ”PLN”(對數轉換), ”PLOGIT“(logit轉換), “PAS”(反正弦轉換),“PFT“(Freeman-Tukey雙重反正弦轉換).根據異質性選擇隨機模型以及固定模型，根據每個獨立研究的樣本量大小，給予不同的權重，對各獨立樣本的效應量率進行合并算出發生率以及95%的可信區間，最后制作漏斗圖，結合Egger法對發表偏移進行統計學檢驗。
3.1結果
首先通過電子和人工搜索確定了448篇相關文獻。其中163篇研究通過Endnote 7因為重復排除，221篇文獻通過標題和摘要排除。剩余的64篇文獻中，16項為綜述，8項為信函，10項為病例報告，12項缺乏必要的數據。最后，本系統綜述納入研究未18篇，共681名參與者。研究的選擇過程如圖1所示。
3.2 納入研究的基本特征及質量評價結果
納入研究的質量評分為4～8 分，均為高質量研究（≥4 分）見表1(Basic characteristics of included studies)。
3.3 Meta 分析結果
3.3.1糞便移植兒童總有效率為85.75%(95%CI:76.23%-93.15%)，總不良反應發生率28.86%(95%CI:19.56-39.15%)圖2,其中輕度不良反應率27.72%(95%CI:17.86%-38.83%)，重度不良反應發生率0.90%(95%CI:0.33%-1.76%)。而不良事件最常見是腹痛14.02%(95%CI:5.43%-25.77%)，其次是腹瀉7.75%(95%CI:2.69%-15.11%)，腹脹7.36%(95%CI:1.79%-16.28%)，其他不良事件發熱2.34%，嘔吐3.12%，惡心1.50%，便血2.30%，納差1.94%，乏力0.03%.
在所有輕中度一般不良事件中，腹痛占比例最大為26.19%，其次腹脹23.81%，腹瀉16.67%，惡心9.52%，便血7.74%，納差、發熱7.14%，乏力1.79%，具體見圖3
3.3.2本手稿唯一1例死亡病例是來自中國的Zhang XY[26]研究,FMT 后 4 周因敗血癥和肝功能衰竭死亡,而另外1例嚴重不良事件患者為免疫性缺陷的患者出現嚴重的便血。而另外一篇來自美國的研究[22]描述有7例嚴重不良事件的,但未具體描述具體事件，其中1例死亡但考慮與FMT無關。
3.3.3關于上消化道以及下消化道給藥途徑不良事件發生率有無差別，本手稿只有兩篇文獻納入分析[14,26]，結果meta分析發現上消化道與下消化道給藥途徑的不良事件發生率并沒有差異[OR =0.61（95%CI：0.02-15.42)].見Figure4
3.3.4 亞組分析：本研究異質性較大（I2=81%），為探索異質性來源，按研究對象所在區域（中國和美國以及其他國家）分類，以不良事件指標分組。結果顯示：中國（I2=45%），美國（I2=84%），其他國家（I2=37%），說明研究對象所在區域可能是異質性的主要來源（圖5）。
3.4發表偏倚
根據不來事件 Meta 分析繪制漏斗圖，結果顯示，各研究點左右分布對稱性不佳（圖6），Egger’s檢驗的 P 值為0.002，說明提示可能存在發表偏倚。
討論
兒童菌群特點：人類胃腸道的細菌種類豐富，據估計是人類體細胞的10倍[29]，人胃腸道（GI）道含有顯著的高密度的微生物，多達1500種細菌，這些微生物是集體的被稱為腸道微生物群。絕大多數這些物種屬于四門之一：擬桿菌屬，厚壁菌，放線菌和變形桿菌。這些生物體開始在人類新生兒胃腸道中繁殖分娩。在生命的頭2-3年里，這種微生物結構明顯不穩定，模式受到許多變量的顯著影響，包括分娩方式（剖宮產與陰道），模式喂養（母乳與配方），微生物感染，和早期使用抗生素[30]。 腸道腸道微生物群3歲左右穩定下來，之間的差異受到遺傳學，飲食和其他環境因素的影響[31]。
關于FMT緩解率:在一項成人的本研究中meta分析中，成人FMT治療難治性 CDI 緩解率92% (95% CI 89%-94%)[32]，其中上消化道下消化道給藥緩解率 95% (95%CI 92%-97%) 比上消化道給藥緩解率要高88% (95%CI 82%-94%) ，具有顯著差異 (P=0.02)。本研究兒童的緩解率85.75%(76.23%-93.15%)明顯比成人低，而本研究兒童年齡跨度較大，有相當部分兒童是3歲以內兒童，而上述已說明兒童頭2-3年里[31]，這種微生物結構明顯不穩定，所以這個原因可能導致緩解率比成人低。
FMT治療效果是令人鼓舞的，所以人們似乎只是關注其有效率而比較少關注其不良事件。 然而，也需要注意的是，2019年6月13日，美國食品和藥物管理局(FDA)發布了一份聲明，警告FMT的風險。兩名接受FMT的免疫功能低下的成人出現了產生廣譜β -內酰胺酶(ESBL)的大腸桿菌(E.coli)引起的侵入性感染。其中一人死亡，[33]。2020年3月12日發布了進一步的警告，就美國一家糞便庫提供的6例通過FMT傳播耐抗生素微生物的額外病例(2例為腸致病性大腸桿菌，4例為產志賀毒素大腸桿菌)和2例發生在FMT接受者中的死亡病例提出了建議，但在這些病例中FMT可能不是死亡原因[34]。
在成人不良事件方面，Marcella C 等[35]對2000 年至 2020 年對 20 年期間FMT報告的總體不良事件，納入研究129 項研究，一共包括 4241 名患者，其中19% 的 FMT有不良事件發生，最常報告的 FMT 相關 不良事件 是腹瀉 (10%) 和腹部不適/疼痛/痙攣 (7%),而嚴重不良事件為1.4%。而本研究兒童不良事件發生率為28.86%，明顯比成人的發生率高，其中腹痛14.02%，其次是腹瀉7.75%，腹脹7.36%，而嚴重不良事件0.90%，低于成人的.本手稿唯一1例死亡病例是來自中國的Zhang XY[26]研究,FMT 后 4 周因敗血癥和肝功能衰竭死亡,而另外1例嚴重不良事件患者為免疫性缺陷的患者出現嚴重的便血。而另外一篇來自美國的研究[22]描述有7例嚴重不良事件的,但未描述具體事件，其中1例死亡但不考慮與FMT有關。
關于上消化道給藥和下消化道給藥不良事件發生率，Marcella C 等[35]的研究發現上消化道途徑FMT的患者中比經下消化道途徑不良事件發生率更高(28.8%VS17.5%)。成人上消化道給藥途徑較下消化道給藥途徑不良事件發生率高，很可能是胃管插入使人產生不適，也有可能胃酸對供體的影響。而本研究兒童上下消化道給藥不良事件發生率無差別，本手稿只有兩篇文獻納入分析[14,26]，meta分析結果發現兩者沒有差異OR 值0.61。而結腸鏡輸送具有侵入性并且可能對某些人而言不適合，結腸鏡檢查的優點是它允許對結腸進行并發評估，有黏膜活檢，特別是在IBD患者中CDI的相關性更加適合。但通過上消化道給藥途徑可以避免鎮靜、麻醉風險和結腸“清理”的風險。
關于FMT供體問題：有研究表明成人FMT[36]來自近親捐贈者的CDI成功率為93%，而來自非近親的捐贈者只有84%成功率，但目前沒有報道近親捐贈者與非近親捐贈者不良事件有無差別的大型研究，理論上近親捐贈者比非近親捐贈者不良事件低。
FMT遠期并發癥：在成人有報道，在FMT后引起自身免疫疾病和體重增加[37 ，38] ，因此，問題就來了，將一個成年人的微生物群落移植到一個發育中的微生物群落中，可能會導致免疫衰老加快和免疫相關并發癥[39]，而納入本薈萃分析文獻的捐贈者菌大部分為成人捐贈，而缺乏年齡匹配以及微生物學和免疫學成熟度相近的捐贈者。就目前情況，這些擔憂很大程度上是假設的，因為沒有長期跟蹤FMT的研究，以提供證據支持或駁斥這一理論。理論上使用年齡匹配的捐助者，在類似的微生物組發展階段，可以解決兒童的這一問題，并保證進一步的探索。此外，為了進一步預測FMT患兒不良事件，有必要詳細的了解FMT患兒短期和長期的微生物組變化的分析，包括免疫學和代謝方面的結果，而FMT在兒童方面的技術方面也沒有得到解決。
本文有如下缺點：1.兒童FMT缺乏多中心、大樣本，雙盲對照試驗，大部分研究是對FMT的成功率進行觀察，缺乏不良事件的長期觀察，而且術后隨訪時間較短，大部分隨訪6月以內。2.大部分是納入研究為病例系列研究，而且樣本較小，不同的試驗方案可能會影響研究人群的真實代表性，從而限制本綜述得出的結論。3，由于3歲以下兒童的腸道菌群與成人有很大的不同，大部分納入的研究沒有按年齡組進行分組和評估。因此，尚不清楚3歲以下兒童不良事件的發生率是否高于成年人。4，上消化道和下消化道給藥組不良事件發生率無差異。考慮到本研究僅納入兩篇文獻，且納入病例數量較少，對這一結論需謹慎解讀(見圖4)。最后，本分析納入的研究具有異質性;這可能影響了我們結果的準確性。
結論
兒童FMT安全有效，然而，在手術開始前，有必要向家庭成員和年齡較大的孩子仔細解釋手術的適應癥、方法和可能出現的并發癥。還應獲得簽署的知情同意。應建立兒童FMT糞便標本庫，注意隨訪，報告與FMT相關的短期和長期不良事件和其他安全問題。
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