組蛋白乙酰化修飾是藥學院李英霞細胞表觀遺傳調控的主要方式之一，在基因轉錄、教授降解劑DNA復制和DNA損傷修復等過程中至關重要，課題該化學修飾受到組蛋白乙酰轉移酶（histone acetyltransferases, HATs）和組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）的組發制肝動態調控。E1A相關蛋白p300（p300, EP300, KAT3B）和環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CBP, CREBBP, KAT3A）是現類細胞一對旁系同源的組蛋白乙酰轉移酶和轉錄共激活因子，它們通過對基因啟動子和增強子H3K18和H3K27位點以及多種轉錄因子的夠抑乙酰化激活基因轉錄。p300/CBP對增強子的癌生異常激活導致癌基因表達上調，通過改變細胞周期調控、藥學院李英霞細胞自噬等過程促進癌癥發生發展。教授降解劑目前，課題靶向p300/CBP的組發制肝抗腫瘤策略主要包括p300/CBP催化結構域和溴結構域抑制劑，已有數個抑制劑處于臨床試驗階段，現類細胞主要適應癥為多種血液腫瘤和去勢抵抗性前列腺癌。夠抑

復旦大學藥學院李英霞教授課題組近年來致力于新型p300/CBP抑制劑發現，癌生報道了多個p300/CBP催化結構域抑制劑和溴結構域抑制劑（Eur. J. Med. Chem. 2019, 180, 171–190, Bioorg. Chem. 2022, 124, 105803, Bioorg. Med. Chem. 2022, 66, 116784），藥學院李英霞并研究了它們的抗腫瘤活性和機制。

近日，李英霞教授課題組與臨港實驗室黃洵研究員課題組合作在藥物化學專業期刊Journal of Medicinal Chemistry上發表了題為“Discovery of Novel PROTAC Degraders of p300/CBP as Potential Therapeutics for Hepatocellular Carcinoma”的研究論文，報道了新型p300/CBP PROTAC降解劑QC-182及其潛在的抗肝細胞癌活性和機制。

研究表明，p300/CBP除催化結構域和溴結構域外，其他結構域也參與癌基因轉錄激活；此外，p300/CBP催化結構域和溴結構域抑制劑的聯合給藥具有更高的抗腫瘤活性。因此，通過基于蛋白降解靶向嵌合體（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）的蛋白降解策略，有望實現更強效的抗腫瘤作用。另外，由于靶向p300/CBP的實體瘤適應癥研究不足，研究團隊前期進行了敏感腫瘤細胞篩選，確定肝細胞癌為本研究的目標適應癥。

本研究選擇臨床試驗進展最快的p300/CBP溴結構域抑制劑CCS1477作為構建靶向p300/CBP PROTAC降解劑的靶蛋白配體原型，通過復合物晶體結構分析結合生化實驗檢測，確定并驗證了合適的接頭位點，從而進行PROTAC分子的構建和肝細胞癌細胞中的靶蛋白降解活性篩選，最終得到了優選p300/CBP PROTAC降解劑QC-182。該分子能夠通過PROTAC作用機制有效降解SK-HEP-1細胞中的p300和CBP蛋白。經測序分析發現，QC-182可顯著下調p300/CBP調控的轉錄組水平，特別是參與上皮?間質轉化和G2/M期檢查點的癌基因轉錄。QC-182相比于原型抑制劑CCS1477和近期報道的降解劑dCBP-1具有更顯著的抗增殖活性，同時可誘導細胞凋亡和G2/M期阻滯。小鼠體內研究結果發現，QC-182可降解SK-HEP-1小鼠腫瘤組織中的p300和CBP蛋白。綜上，QC-182是一種有效的p300/CBP PROTAC降解劑，進一步優化有望得到抑制肝細胞癌和其他實體瘤生長的先導化合物。

復旦大學藥學院藥物化學系2020級博士研究生唱祺、中國科學院上海藥物研究所碩士研究生李佳怡、鄧玥為本論文的共同第一作者，復旦大學藥學院教授李英霞和臨港實驗室研究員黃洵為本論文的通訊作者。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01468

制圖：實習編輯：責任編輯：李雪嬌