7月12日，抑制獲得中、劑對(duì)美雙突破性療法認(rèn)證的比強(qiáng)創(chuàng)新藥Mobocertinib（TAK-788）上市許可申請(qǐng)（NDA）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）受理，并獲準(zhǔn)納入優(yōu)先審評(píng)審批程序，武田擬用于治療攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號(hào)外顯子插入突變的抑制非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

Mobocertinib的劑對(duì)美國NDA在今年4月也被FDA授予優(yōu)先審評(píng)，或?qū)?shí)現(xiàn)中國與全球的比強(qiáng)同步批準(zhǔn)。不過，武田針對(duì)EGFR exon20突變，抑制Amivantamab已經(jīng)率先一步，劑對(duì)于5月21日獲得FDA加速批準(zhǔn)，比強(qiáng)用于治療正在接受或接受過含鉑化療后進(jìn)展的武田局部晚期或轉(zhuǎn)移性Exon 20插入突變的成人NSCLC患者。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)

2004 年，抑制表皮生長因子受體 (EGFR)突變被鑒定為非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)臨床進(jìn)展的劑對(duì)驅(qū)動(dòng)基因。在東亞地區(qū)，比強(qiáng)大約40%肺癌患者攜帶EGFR 突變，最常見的EGFR 突變是外顯子19缺失(19Del，約占85%~90%)和外顯子21突變 (L858R，約占40 %~45%），通常被稱為“經(jīng)典”EGFR 激活突變。EGFR外顯子20插入（exon 20）突變?cè)诜肿铀缴鲜钱愘|(zhì)的，但可以表征為 3~21 bp（1~7個(gè)氨基酸）的框內(nèi)插入或重復(fù)，聚集在EGFR蛋白的氨基酸位置762和774之間。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示[1]，EGFR外顯子20插入突變?cè)贜SCLC EGFR突變患者中的比例為4%~10%，通常表現(xiàn)為EGFR-TKI抗性。

來源：參考文獻(xiàn)1

藥物發(fā)現(xiàn)

Amivantamab是一款EGFR/MET特異性雙抗藥物，其發(fā)現(xiàn)歷程本文不做涉及。在此，僅對(duì)小分子藥物Mobocertinib的發(fā)現(xiàn)歷程做簡單概述。Mobocertinib的設(shè)計(jì)是借助各種體外和體內(nèi)非臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，基于結(jié)構(gòu)導(dǎo)向設(shè)計(jì)和構(gòu)效關(guān)系研究而發(fā)現(xiàn)。鑒于EGFRex20ins突變體的構(gòu)象在ATP結(jié)合位點(diǎn)上與WT EGFR的構(gòu)象非常相似，結(jié)合位點(diǎn)不存在氨基酸突變，直接解決選擇性問題具有挑戰(zhàn)性。因此，采取α-碳端螺旋（α C-helix）附近蛋白質(zhì)之間的潛在結(jié)構(gòu)細(xì)微差別，采取通過靶向奧希替尼未利用的結(jié)合位點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)選擇性。同時(shí)，采取與奧希替尼相同的共價(jià)結(jié)合，達(dá)到更持久的EGFR 激酶活性抑制以提高效力。外顯子20中的氨基酸插入導(dǎo)致C螺旋轉(zhuǎn)變?yōu)镋GFR的活性構(gòu)象，與ATP結(jié)合口袋距離較遠(yuǎn)（圖 2A-D）。EGFRex20ins NPG 突變體中的奧希替尼對(duì)接模型（圖 2B）揭示了一個(gè)未占據(jù)的口袋，可通過在嘧啶環(huán)上的取代來實(shí)現(xiàn)占位。Mobocertinib的異丙酯設(shè)計(jì)用于與該口袋內(nèi)的守門殘基形成相互作用。

來源：參考文獻(xiàn)2

臨床研究數(shù)據(jù)

研究設(shè)計(jì)Amivantamab的加速批準(zhǔn)基于一項(xiàng)多中心、開放的多隊(duì)列臨床Ⅰ期研究（CHRYSALIS，NCT02609776）。在CHRYSALIS研究中，經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR 外顯子20插入突變的患者按體重接受靜脈注射給藥。主要終點(diǎn)是根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心(BICR)評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)包括臨床獲益率、DoR、PFS和OS。

CHRYSALIS研究設(shè)計(jì)（來源WCLC2020）mobocertinib的上市申請(qǐng)則是基于一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心的I/II期臨床試驗(yàn)（NCT02716116）數(shù)據(jù)。該研究包括劑量遞增、劑量擴(kuò)展和EXCLAIM擴(kuò)增隊(duì)列，今年ASCO披露了該試驗(yàn)中114例鉑類預(yù)處理（PPP）隊(duì)列和96例EXCLAIM擴(kuò)增隊(duì)列的更新結(jié)果。本次分析主要集中在EXCLAIM 隊(duì)列（160mg QD）。

Mobocertinib研究設(shè)計(jì)（來源：ASCO2021）

從臨床設(shè)計(jì)不難看出，由于屬于不同類別的藥物，給藥方式存在不同。Amivantamab采用基于患者體重的靜脈注射給藥，Mobocertinib則是通過口服給藥。納入患者相似，都是針對(duì)鉑類治療進(jìn)展的EGFR 外顯子20插入突變NSCLC患者，療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)相同。患者基線根據(jù)FDA和WCLC2020會(huì)議資料顯示，Amivantamab療效人群包括81名此前接受過鉑類化療的NSCLC患者。中位年齡為62歲，59%為女性；49%為亞洲人，46%曾接受過免疫治療，先前治療的中位數(shù)為2（范圍：1-7）。在基線時(shí)，ECOG評(píng)分為1的患者占比67%，53%沒有吸煙史；所有患者都有轉(zhuǎn)移性疾病，22%曾接受過腦轉(zhuǎn)移治療。

CHRYSALIS研究患者基線數(shù)據(jù)（來源：WCLC 2020）

EXCLAIM 隊(duì)列中，患者中位年齡小于CHRYSALIS研究。女性、亞洲人的占比高于CHRYSALIS研究；此外，ECOG評(píng)分為1的患者、無吸煙史、腦轉(zhuǎn)移患者比例也高于CHRYSALIS研究。

Mobocertinib研究患者基線（來源：ASCO2021）

有效性最終的有效性數(shù)據(jù)顯示，接受Amivantamab治療的患者，ORR達(dá)到40%，其中，CR率為3.7%、PR率為36%。臨床獲益率為74%，中位DoR為11.1月，持續(xù)緩解超過6個(gè)月的患者比例為63%。

CHRYSALIS有效性數(shù)據(jù)（來源WCLC2020）

CHRYSALIS有效性數(shù)據(jù)（來源FDA說明書）

Mobocertinib的療效數(shù)據(jù)顯示（EXCLAIM 隊(duì)列），確認(rèn)的ORR為25%，全部為PR。中位DoR尚未達(dá)到，確認(rèn)的DCR為76%（DCR定義為CR、PR或開始使用研究藥物后疾病穩(wěn)定的最佳反應(yīng)至少持續(xù)6周）。

Mobocertinib有效性數(shù)據(jù)（來源：ASCO2021）

安全性安全性方面，Amivantamab治療最常見不良反應(yīng)（≥20%）包括皮疹、輸液相關(guān)反應(yīng)、甲溝炎、肌肉骨骼疼痛、呼吸困難、惡心、水腫、咳嗽、疲勞、口腔炎、便秘、嘔吐和瘙癢。最常見的3-4 級(jí)檢測異常指標(biāo)（≥2%）包括淋巴細(xì)胞降低、磷酸鹽降低、白蛋白降低、葡萄糖增加、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶增加、鈉鉀降低和堿性磷酸酶增加。

Amivantamab安全性數(shù)據(jù)（來源：FDA說明書）

Mobocertinib治療相關(guān)的最常見不良事件（≥20%）則包括腹瀉、皮疹、甲溝炎、食欲下降、皮膚干燥、惡心、肌酐升高、口腔炎、嘔吐、痤瘡樣皮炎、瘙癢、淀粉酶升高。

Mobocertinib安全性數(shù)據(jù)（來源：ASCO2021）

其中，常見的≥3級(jí)嚴(yán)重不良事件（≥2%）為腹瀉、惡心、肌酐升高和口腔炎。

Mobocertinib安全性數(shù)據(jù)（來源：ASCO2021）

與Amivantamab相比（35%），接受Mobocertinib治療的患者發(fā)生≥3級(jí)不良事件的比例更高。66%的患者發(fā)生≥3級(jí)不良事件，與治療相關(guān)的≥3級(jí)不良事件比例為42%，嚴(yán)重AE發(fā)生比例為44%。1名患者因Mobocertinib治療相關(guān)的心力衰竭死亡。

指南推薦

在2021年第5版NCCN指南（NSCLC）中，新增Amivantamab二線治療EGFR外顯子插入突變患者。目前，Mobocertinib尚未納入NCCN指南推薦。

一圖小結(jié)

參考資料：

1. Vyse and Huang. Targeting EGFR exon 20insertion mutations in NSCLC. Signal Transduction and Targeted Therapy (2019)4:5

2. Gonzalvez et al. Cancer Discov2021;11:1–16

3. Amivantamab資料來源：FDA網(wǎng)站；WCLC2020（Sabari JK et al. Phase 1 CHRYSALIS Study in Exon20ins NSCLC #3031）

4. Mobocertinib資料來源：ASCO2021: #9014 ；WCLC2020（Caicun Zhou：Mobocertinib in NSCLC With EGFR Exon 20 Insertions: Results FromEXCLAIM and Platinum-Pretreated Patient Populations）

來源：新浪醫(yī)藥。