抗體，幕后黑手是解開(kāi)免疫系統(tǒng)識(shí)別和抵抗病毒、細(xì)菌等病原體的年免重要武器。自然界潛在的疫謎病原體多得數(shù)不清，要有效地清除感染，題促B細(xì)胞就得見(jiàn)招拆招，錯(cuò)誤生產(chǎn)出多種多樣不同的修復(fù)抗體分子。科學(xué)家們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn)，曝光B細(xì)胞編碼抗體的幕后黑手基因不能一成不變，有時(shí)需要DNA序列發(fā)生改變。解開(kāi)
日前，年免來(lái)自加拿大和法國(guó)的疫謎兩支研究團(tuán)隊(duì)在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》背靠背發(fā)表論文指出，多樣化抗體的題促形成過(guò)程中，一條過(guò)去“名不見(jiàn)經(jīng)傳”的錯(cuò)誤基因FAM72A起著關(guān)鍵作用。
不僅如此，修復(fù)研究人員發(fā)現(xiàn)，這個(gè)基因的功能與誘發(fā)突變（mutagenesis）密切相關(guān)，因此不僅事關(guān)抗體，它還將為我們提供對(duì)癌癥發(fā)生、發(fā)展機(jī)理的新認(rèn)識(shí)。
以往的研究指出，抗體產(chǎn)生的過(guò)程中有一種酶是在DNA中引入錯(cuò)誤的關(guān)鍵，即活化誘導(dǎo)的胞嘧啶脫氨酶（activation-induced cytidine deaminase，簡(jiǎn)稱(chēng)AID），這種酶催化DNA中的脫氧胞嘧啶脫氨為脫氧尿嘧啶。正常情況下，DNA會(huì)準(zhǔn)確修復(fù)，但在抗體形成時(shí)，出現(xiàn)了不該出現(xiàn)的尿嘧啶，DNA常會(huì)采取堿基切除修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)等出錯(cuò)的處理方式。通過(guò)這些被稱(chēng)為體細(xì)胞高頻突變（somatic hypermutation）和類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組（CSR）的機(jī)制，增強(qiáng)抗體識(shí)別抗原的能力，或是賦予抗體多種效應(yīng)功能。
過(guò)去二十年里，AID發(fā)揮作用的完整過(guò)程始終困擾著科學(xué)家：為什么引入錯(cuò)誤堿基后，DNA不走正確修復(fù)的路？
兩支研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)全基因組CRISPR篩選了參與B細(xì)胞誘導(dǎo)突變過(guò)程的基因，尋找哪個(gè)基因一旦缺少會(huì)影響突變的發(fā)生。在篩選結(jié)果中，F(xiàn)AM72A引起了研究人員的注意。
進(jìn)一步小鼠實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)AM72A基因在A(yíng)ID驅(qū)動(dòng)的誘導(dǎo)突變過(guò)程中不可或缺。研究人員構(gòu)建了Fam72a基因缺陷的小鼠，觀(guān)察到它們的抗體應(yīng)答能力下降。分析顯示，其B細(xì)胞的體細(xì)胞高頻突變頻率降低，類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組發(fā)生缺陷，以及全基因組脫氧尿嘧啶降低。
相反，高表達(dá)的Fam72a促進(jìn)了基因突變的發(fā)生。在B細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)AM72A會(huì)結(jié)合一種叫做UNC2的酶，導(dǎo)致這種有助于正確修復(fù)尿嘧啶的酶不能正常起作用。這些結(jié)果表明，F(xiàn)AM72A是DNA出現(xiàn)脫氧尿嘧啶后發(fā)生錯(cuò)誤修復(fù)的主要決定因素。
研究作者指出，F(xiàn)AM72A不僅在B細(xì)胞中表達(dá)，在胃腸道癌、乳腺癌、肺癌、肝癌和卵巢癌等許多癌癥中也可以觀(guān)察到FAM72A過(guò)量表達(dá)，這意味著它可能也在促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生基因突變。
研究人員表示，他們將在后續(xù)工作中探索這些可能性。與其他哺乳動(dòng)物不同，人類(lèi)有四個(gè)版本的FAM72A，它們?cè)诳贵w產(chǎn)生和癌癥中分別有什么作用目前還未知。
注：原文有刪減
參考資料：
[1] Yuqing Feng et al., (2021) FAM72A antagonizes UNG2 to promote mutagenic repair during antibody maturation. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04144-4
[2] Mélanie Rogier et al., (2021) Fam72a enforces error-prone DNA repair during antibody diversification. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04093-y
[3] Unsung gene is key to how antibodies develop: U of T study Retrieved Nov. 25, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/935704
