2022財年仿制藥科學和研究計劃公共研討會于美國時間2022年5月9日至10日舉行，財年提出了大量復雜產品的復雜仿制問題，以及業界對于FDA促進復雜產品開發、藥研引行業討審評和批準的召開舉措的反饋。由于GDUFA III被看作“封閉的大量大門“（編者注：即相關修訂無法納入GDUFA III），一些外部建議肯定是問題有益的，但對FDA來說，財年時間和資金都相當緊張。復雜仿制
第一天：大量問題和行業建議
在第一天的藥研引行業討演講中還提出了其他問題，包括商業機密信息主題，召開可能會對某些信息的大量發布造成一些障礙，以及當這些問題出現時FDA是問題多么束手無策。
盡管FDA在過去5-7年中成功批準了一些復雜仿制藥，財年但演講人表示仍有很大的復雜仿制改進空間，例如發布特定產品指南（PSG）以幫助企業設計合適的藥研引行業討研究和細節。改進的領域也包括復雜透皮貼劑長期存在的問題，例如粘附和刺激的研究，以及復雜長效注射產品的PK問題。
關于生理藥動學建模
熱點話題集中于生理藥動學建模（PBPK）。會上展示了一份案例研究，對一種具有不同溶出曲線的復雜控釋膠囊進行了建模。此外，還談及用于共享數據的主文件開發，以建立在監管提交中實施模型集成BE數據包的概念和細節，以及使用數據共享可促進監管審評和模型開發，應對一些邏輯上的、實踐的和法律方面的考慮。
眾所周知，產品（尤其是復雜仿制藥）的處方差異，可能意味著不同的規格、分析方法和制造工藝。建模需要編譯足夠的數據以支持不同釋放機制或處方，這可能非常困難（如果不是不可能的話）。隨著更多數據可用，體外或建模方法需要繼續開發和完善。
其他演講涉及原料藥、輔料及藥品中的亞硝胺。此外，FDA討論了與復雜劑型中聚合物輔料的表征相關的問題，行業概述了當前復雜劑型表征的局限性。
數據建模的目標之一是減少監管負擔，并減少昂貴的包含臨床終點的生物研究要求或者依賴。這一點非常重要，因為FDA不斷在鼓吹其首次通過建模的方法成功批準一款通用雙氯芬酸外用凝膠，并豁免了對“臨床”研究的需要。所有利益相關者都歡迎FDA朝這個方向繼續努力。問題是，需要多長時間？這種建模會廣泛適用于特定類別的產品還是僅適用于一個類別中的單個產品？
第二天：全球協調的爭端仍在繼續，還需要時間
會議第二天（10日），梯瓦（Teva）制藥全球監管事務高級副總裁Michael Banks發表演講，討論復雜仿制藥開發所面臨的全球挑戰。Banks博士向監管機構提出質疑，要求其采用更標準化的方法，并對一些方面的監管審評和要求進行協調。他指出FDA在“互認”方面取得的進展（“我在FDA時就提過這一點，但最近才開始這樣做”），并建議監管申請審評獲得相同的接受程度。
善變的FDA，與歐盟的不同，以及是否可換BE參比制劑
Banks感嘆監管機構在審評過程中的建議一直在變化，（例如，修訂特定產品指南可能會增加產品開發時間，在某些情況下可能導致企業放棄該項目，或者還可能出現一種情況，OGD在受控函中已經同意，但后來在第二或第三個 FDA 審查周期中駁回 Q1 Q2 的審評決定，這會使項目開發退回原點）。他提出了這樣的問題：“如果FDA的建議或要求反復變化，可能導致該仿制藥被放棄，FDA會如何權衡新要求所希望的益處，與失去仿制藥的風險？”這將是一場持續的討論，而FDA并未進行正面回應。
之后的演講側重于美國和歐盟對復雜產品審批流程的差異。例如，對于吸入制劑，美國要求采用總體或證據權重法進行體外試驗、藥代動力學試驗和藥效學試驗，而歐盟則要求分步驟進行——即：如果體外實驗支持治療等效性，則產品獲得批準；如果不支持則進入下一階段，利用藥代動力學研究獲得額外支持；如果滿足要求則獲得批準；如果不滿足，那么企業還必須提供藥效學研究以支持批準。來自舊金山大學的教授Leslie Benet博士在問答環節提出的問題是全會最讓人關注的問題之一，他問道，“RLD吸入制劑是不能證明批次之間藥代動力學或藥效學等效性的，如果RLD的批次之間存在這種差異，要求仿制藥與RLD藥代動力學或藥效學等效有多少意義？”這似乎是一個FDA代表也承認的潛在問題。
關于使用國外競品進行生物等效性研究的爭論十分激烈。討論中各方羅列出一系列潛在異議，令這一概念比預想中更難令人接受，現在美國還沒有準備好接受這種方法，歐盟似乎也是此立場。
產品開發方法的協調，以及藥械組合
下個議題是關于復雜劑型的。有一項是在GDUFA項目下進行的研究，開發復雜劑型審評審批的替代方法。局部皮膚病產品可以證明，將一種方法應用于所有產品很復雜，因為一些產品中的輔料使表征困難，那么就需要進行其他研究以促進仿制藥的開發。可以想象的是，如果一個監管機構開發了替代方法，但其他監管機構之間沒有協調統一，就可能會有不同的要求，那么最終會使全球協調更困難。FDA討論了其他研究活動，行業代表就復雜API和復雜產品的進一步研究和指導需求提供了建議。
下午的會議討論了藥物/器械組合產品和需要進一步評估的研究領域。FDA 討論了通過pre-ANDA會議或受控函來確定組合產品是否應該以ANDA提交。大部分討論和演示都將實際使用場景作為最重要的對比之一，其他還包括，使用人為因素（CUHF）研究的比較，標簽差異評估，對試驗產品與參比制劑進行物理評估的比對，以及完整的任務分析的比對，等等。在適當的情況下，對比使用人為因素研究和使用相關風險分析（URRA），有助于確保設計的差異不會導致用戶產生潛在的“可能傷害或損害醫療保健的錯誤”。但FDA表示，行業應該記住，即便藥械不能提交ANDA，也有其他監管選擇，例如505(b)(2)申請。
可以明確的是，所有參與者都強烈支持為協調而努力，以降低全球開發成本，提高監管審批要求的一致性。
參考資料：
1. Lachman:Lots of Questions and Lots of Industry Advice in Research Initiatives Workshop Day 1 (https://www.lachmanconsultants.com/2022/05/lots-of-questions-and-lots-of-industry-advice-in-research-initiatives-workshop-day-1/)
2. Lachman:The Battle of Harmonization Continues! It Takes Time – Day 2 (https://www.lachmanconsultants.com/2022/05/the-battle-of-harmonization-continues-it-takes-time-day-2/)
作者：識林-椿
來源：新浪醫藥。
