近年來(lái)，地風(fēng)基因醫(yī)治范疇取得了嚴(yán)峻的認(rèn)最打破，2017年末，安全聞名基因醫(yī)治公司Spark Therapeutics開發(fā)的基因V竟Luxturna取得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局FDA同意上市，成為首款在美國(guó)獲批的治療載體致癌“體內(nèi)給藥型”基因療法，創(chuàng)始了基因療法的有潛新篇章。
2019年，地風(fēng)諾華公司研制的認(rèn)最Zolgensma成功上市，用于醫(yī)治脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），安全一起也成為史上最貴藥物，基因V竟Zolgensma一次醫(yī)治費(fèi)用為210萬(wàn)美元，治療載體致癌折合人民幣1500萬(wàn)，有潛相當(dāng)于北京三環(huán)的地風(fēng)一套房。
可是認(rèn)最，如此天價(jià)數(shù)字，安全卻讓咱們不由沉思：有多少人承受得起醫(yī)治費(fèi)用，基因醫(yī)治真的值這個(gè)價(jià)嗎？它是否具有“化腐朽為神奇”的成效？它會(huì)不會(huì)有副作用？
近來(lái)，世界頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 宣布了一篇新報(bào)導(dǎo)：Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints。
該報(bào)導(dǎo)稱，一項(xiàng)在狗中進(jìn)行的AAV病毒基因醫(yī)治實(shí)驗(yàn)，作用顯著，可是檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AAV病毒帶著的醫(yī)治性基因片段有些被整合到了狗的染色體上操控成長(zhǎng)的基因鄰近，有誘發(fā)癌癥的或許性。這項(xiàng)研討打破了AAV病毒載體肯定安全的神話。
腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV）是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的一類結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)略的單鏈DNA缺點(diǎn)型病毒。而重組腺相關(guān)病毒載體(rAAV)源于非致病的野生型腺相關(guān)病毒，具有安全性好、宿主細(xì)胞規(guī)模廣和在體內(nèi)表達(dá)時(shí)間長(zhǎng)等特色，現(xiàn)在的科學(xué)界一致是AAV不會(huì)導(dǎo)致任何人類疾病，因而成為現(xiàn)在最有遠(yuǎn)景的基因醫(yī)治載體。
AVV基因療法經(jīng)過(guò)AAV病毒將醫(yī)治性基因輸送到特定的安排和器官中，這些醫(yī)治性基因在這些非割裂細(xì)胞中以游離體方式安穩(wěn)存在并表達(dá)，然后有用醫(yī)治單基因遺傳病，例如血友病、宗族性漸凍癥等（BioWorld曾有十分多的相關(guān)報(bào)導(dǎo)和解讀）。
截止到2018年末，ClinicalTrials.gov上已有145項(xiàng)運(yùn)用重組AAV載體的臨床實(shí)驗(yàn)，也已有兩項(xiàng)AAV療法被FDA同意上市，AAV這個(gè)被以為是最有遠(yuǎn)景的基因醫(yī)治載體風(fēng)景無(wú)限，高歌猛進(jìn)。
可是，近年來(lái)不斷有研討標(biāo)明AVV可將外源基因片段刺進(jìn)到染色體上，這是否會(huì)影響細(xì)胞增殖凋亡等功能，并終究導(dǎo)致癌變，正是科學(xué)家們一向憂慮的工作。
Jocelyn Kaiser在文章中指出：一項(xiàng)最新研討證明，對(duì)10年前用AVV醫(yī)治過(guò)的患有血友病的狗進(jìn)行細(xì)心的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，AVV載體很簡(jiǎn)單將帶著的基因片段整合到宿主DNA中操控細(xì)胞成長(zhǎng)的基因鄰近，這很或許誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)作。
美國(guó)國(guó)家人類基因組研討所基因醫(yī)治研討員Charles Venditti表明“這些新數(shù)據(jù)既是好音訊也是壞音訊”——基因整合到染色體上而不是呈游離狀況，其醫(yī)治作用會(huì)更耐久。
來(lái)自加拿大女王大學(xué)的David Lillicrap也說(shuō)道：“AAV的確發(fā)作了整合，但也使得效果更好更耐久”。而關(guān)于AAV載體的這種整合是否會(huì)構(gòu)成癌癥危險(xiǎn)，David Lillicrap表明：“咱們?cè)蹅兌贾赖倪€不夠多?！?/p>
事實(shí)上，前期的一些基因醫(yī)治辦法，正是采納將醫(yī)治性基因整合到染色體上的戰(zhàn)略，例如前期的逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，可是這種計(jì)劃因極易引起癌癥而被置之不理。
與之比較，AAV病毒主要以游離體方式存在于非割裂的老練細(xì)胞中，被以為是更安全的挑選。
可是，近20年來(lái)，科學(xué)界對(duì)AVV基因療法安全性的置疑從未中止。從前已有研討發(fā)現(xiàn)：在重生小鼠體內(nèi)注入高劑量的AVV病毒后，它能夠?qū)⑵溥z傳物質(zhì)整合到動(dòng)物的DNA中，終究導(dǎo)致肝癌的發(fā)作。
但許多基因醫(yī)治專家依然以為，在重生小鼠身上的發(fā)現(xiàn)與人類成年人無(wú)關(guān)。Jocelyn Kaiser報(bào)導(dǎo)的最新研討發(fā)現(xiàn)正是在大型的、成年的患有A型血友病的狗中進(jìn)行，使得AVV基因醫(yī)治安全性問(wèn)題再一次闖入科學(xué)家及大眾的視界！
該研討中，共有9只經(jīng)AVV醫(yī)治的患有A型血友病的狗，其間7只狗在醫(yī)治后成功安穩(wěn)發(fā)作凝血因子Ⅷ。這好像是一個(gè)令人振奮的音訊，可是，研討的領(lǐng)導(dǎo)者Denise Sabatino在美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上陳述：其間2只狗血液中凝血因子Ⅷ的含量在3年后仍在上升，而到了7-8年后，便達(dá)到了開端水平的4倍左右。
在完畢實(shí)驗(yàn)并研討了6只狗的肝臟后，Denise Sabatino及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在每只狗的肝臟中，AVV帶著的醫(yī)治性基因片段（凝血因子Ⅷ）現(xiàn)已整合到狗肝臟細(xì)胞基因組的許多地方，有些乃至整合在影響細(xì)胞成長(zhǎng)的基因鄰近。
此外，這些狗的某些肝臟細(xì)胞割裂得比其他細(xì)胞更快，并構(gòu)成子細(xì)胞團(tuán)塊。因而，Denise Sabatino等置疑這些基因刺進(jìn)物激活了成長(zhǎng)相關(guān)基因，使得這些肝臟細(xì)胞更為快速地割裂，這也解說(shuō)了為什么那2只狗血液中凝血因子Ⅷ水平持續(xù)上升。
對(duì)此，科學(xué)家們卻發(fā)作的不同的觀點(diǎn)。即使，AVV基因醫(yī)治呈現(xiàn)了疏忽，依然由不少研討人員以為整合程度相對(duì)較低，狗的肝臟好像很健康，而且他們的凝血因子Ⅷ的水平相對(duì)安穩(wěn)。
美國(guó)圣猶達(dá)兒童研討醫(yī)院的Andrew Davidoff說(shuō)道：“我不以為有什么太出人意料的。”（該醫(yī)院資助了B型血友病患者的第一個(gè)成功的基因醫(yī)治實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)也運(yùn)用了AAV載體）。
可是，AVV整合現(xiàn)象是持續(xù)性的，在這種情況下，肝臟細(xì)胞取得快速割裂增殖的新驟變并終究誘發(fā)腫瘤好像僅僅時(shí)間問(wèn)題。美國(guó)國(guó)家人類基因組研討所基因醫(yī)治研討員Charles Venditti問(wèn)道：“假如這些狗再活5年呢？”
總的來(lái)說(shuō)，Denise Sabatino團(tuán)隊(duì)的研討在狗模型上證明了AVV基因療法會(huì)將基因片段整合宿主細(xì)胞染色體上，并或許誘發(fā)癌癥。
1999年，患有嚴(yán)峻遺傳病鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥的18歲少年Jesse Gelsinger，在承受賓夕法尼亞大學(xué)人類基因醫(yī)治研討所所長(zhǎng)Jim Wilson教授主導(dǎo)的腺病毒基因醫(yī)治臨床實(shí)驗(yàn)后，發(fā)作嚴(yán)峻免疫反響后逝世，成為第一個(gè)因基因醫(yī)治而死的人。
爾后，美國(guó)FDA開端查詢并嚴(yán)厲審閱基因醫(yī)治臨床實(shí)驗(yàn)，其時(shí)基因醫(yī)治明星載體腺病毒也因而逐步衰敗。
Jesse Gelsinger（圖左），Jim Wilson教授（圖右）
現(xiàn)在該研討沒(méi)有正式宣布，卻現(xiàn)已廣泛引起了科學(xué)家的留意和考慮，之前以為十分安全的AAV病毒竟然有潛在致癌性，那么，AVV基因療法乃至于基因醫(yī)治在安全性上是不是真的存在喪命缺點(diǎn)？
假如，基因醫(yī)治在有用性和安全性上只能二選其一，該怎么選擇？AAV病毒載體又將何去何從？
參閱鏈接：
https://doi.org/10.1126/science.aba7696
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