文章來源：醫藥魔方Pro
作者：白露
為了能重復CAR-T療法在血癌中的糖衣炮彈成功，實體瘤研究的胰腺延長一個關鍵方向是使工程免疫細胞能夠更好地靶向腫瘤。近期，癌新來自意大利IRCCS圣拉斐爾科學研究所的突破研究人員提出了一種方法可以實現這一點。
他們發現，向癌細胞小鼠在胰腺腫瘤細胞表面表達的發射一種稱為N-聚糖的糖基結構，可以保護癌細胞免受CAR-T細胞的存活殺傷。在不同的時間胰腺癌小鼠模型中，用一種葡萄糖/甘露糖類似物2-脫氧-D-葡萄糖（2DG）破壞腫瘤表面“糖衣層”可增強CAR-T殺傷作用，糖衣炮彈并在體外實驗中顯示出對抗其他癌癥的胰腺延長良好療效。
相關研究結果于1月19日發表在Science Translational Medicine上。癌新這項發現可能為設計更好的突破抗胰腺癌和其他實體瘤的CAR-T細胞治療策略鋪平道路。
糖基化是向癌細胞小鼠糖基分子附著和修飾蛋白質的過程，在細胞過程中起著重要作用。發射癌細胞往往表現出異常的存活糖基化，并且與健康細胞相比其聚糖外殼的表達更加多樣化。其中，N-聚糖的增加是癌癥中發現的最常見的改變之一。
胰腺癌預后極差，治療選擇有限。CAR-T療法對其治療效果也不佳，需要制定更復雜的策略。在這項研究中，研究小組通過破壞編碼合成糖基外膜關鍵酶的MGAT5基因來阻止胰腺腫瘤細胞中的支鏈N-聚糖，然后用他們先前開發的針對CD44v6（一種高度糖基化的蛋白質）的CAR-T細胞來攻擊癌細胞。CAR-T細胞顯示出明顯增強的抗腫瘤活性：細胞溶解活性以及細胞因子IFN-γ和TNF-α的產生增加（下圖）。
來源：Science Translational Medicine
通過深入研究提高療效背后的機制，研究人員發現N-聚糖干擾了免疫突觸的形成。而CAR正是依靠這種突觸來激活T細胞并發揮其功能，也即CAR-T細胞和腫瘤細胞通過免疫突觸結合后對腫瘤細胞進行殺傷。
隨后，研究小組嘗試用2DG（優先于健康細胞在腫瘤細胞中聚集）抑制N-糖基化。在兩種胰腺癌異種移植小鼠模型中，2DG和CAR-T細胞的組合治療顯示出最佳的腫瘤控制效果，與單一治療相比，顯著延長了小鼠的存活時間。
來源：Science Translational Medicine
更重要的是，在同樣接受2DG治療的小鼠中，進入腫瘤的T細胞表現出耗竭狀態減少，一些免疫抑制標記物如TIM-3和PD-1的表達降低（下圖）。我們知道，持續的抗原刺激和抑制性受體的表達可能導致T細胞耗竭，這是CAR-T細胞對抗實體瘤療效的主要障礙。
來源：Science Translational Medicine
這些發現表明，CAR-T與2DG聯合使用不僅可以提高腫瘤清除率，還可能使CAR-T細胞逃避免疫檢查點抑制。
除了胰腺癌外，添加2DG還有助于提高CAR-T對其他高度糖基化腫瘤（CD44v6 CAR-T單獨治療效果不佳）的殺傷能力，包括卵巢癌和膀胱癌。
事實上，繼成功征戰血液瘤后，科學家們一直在積極尋求有效的解決方案，以克服阻礙CAR-T在實體腫瘤中發揮作用的障礙：
為了解決合適的CAR可以靶向的腫瘤特異性抗原缺乏問題，賓夕法尼亞大學費城兒童醫院（CHOP）的研究小組開發出一種新型CAR-T——“peptide-centric” CAR-T（PC CAR-T），該療法打破了CAR-T只能靶向腫瘤細胞表面抗原的局限，綜合利用了“Ag-Ab”與“TCR-pMHC”兩種識別，集合了CAR-T和TCR-T兩種產品的優勢，可以實現CAR-T對于腫瘤胞內抗原的靶向，有望顯著擴展CAR-T療法可以治療的癌癥類型和患者群體。
加拿大生物技術Oncolytics Biotech正在研究一種叫做pelareorep的溶瘤病毒，以改變可能抑制T細胞活性的惡性腫瘤微環境。其與梅奧診所合作的研究顯示，武裝該溶瘤病毒的CAR-T細胞增強了實體瘤小鼠的抗腫瘤活性。
總的來說，這項發現表明，CAR-T與2DG聯用可以對抗多層次的腫瘤抵抗，包括腫瘤浸潤不足和抑制通路的破壞作用。
注：原文有刪減
參考資料：
1# Stop sugar coating cancer cells to empower CAR-T therapy in solid tumors（來源：FIERCE Biotech）
2# Beatrice Greco et al. Disrupting N-glycanexpression on tumor cells boosts chimeric antigen receptor T cell efficacy against solid malignancies. Science Translational Medicine. 2022.
來源：新浪醫藥。
