在免疫治療出現后，宮頸晚期宮頸癌一線治療生存相較于化療時代提高了三倍，癌免在免疫聯合治療之下，疫聯PD-L1的合療表達狀態將可能不再是限制因素。
01
PD-(L)1抑制劑競爭加劇
Pembrolizumab是宮頸首個獲批用于宮頸癌的PD-1抑制劑，其先后在二線和一線的癌免獲批，也為后續新藥尋求上市設立了新的疫聯標準。
Pembrolizumab于2018年獲FDA批準單藥用于PD-L1陽性(CPS ≥1）二線人群，合療基于療效數據14% ORR (9 PRs, 2 CRs)。宮頸在2021年10月，癌免獲批與化療±貝伐珠單抗聯用于PD-L1陽性(CPS ≥1）宮頸癌一線治療，疫聯基于在名為KEYNOTE-826的合療III期試驗，Pembrolizumab+化療vs.化療在PD-L1陽性人群中顯示生存獲益，宮頸OS HR=0.64和PFS HR=0.62。癌免
PD-L1陽性人群PFS和OS結果
至此，疫聯Pembrolizumab與化療聯用將晚期宮頸癌一線治療OS數據在無論PD-L1表達的所有人群中提高到了mOS 24.4 vs 16.5 mos (HR=0.67, p<0.001)，是2014年貝伐+化療作為一線治療約16個月的OS數據的1.5倍。
晚期宮頸癌一線治療生存提高
這一數據的產生對后續開發的PD-(L)1抑制劑的上市申請也產生了影響。首先是Agenus的Balstilimab在2021年4月宣布遞交用于宮頸癌二線治療BLA，基于PD-L1陽性腫瘤的緩解率為20％，所有腫瘤（PD-L1陽性和陰性）的緩解率為15％，中位應答持續時間為15.4個月的數據。但到10月份Pembrolizumab獲批一線治療后，FDA認為審評其加速批準已經不合適，Agenus自愿撤回balstilimab用于宮頸癌患者的上市申請。此前Agenus申訴在試驗中看到一些PD-L1陰性人群的療效，ORR達8%，但FDA認為人數太少而不考慮；然后是再生元、賽諾菲于2022年1月宣布撤回對cemiplimab作為宮頸癌的二線治療在FDA的上市申請，因為他們無法與FDA就上市后研究“保持一致”；他們表示將繼續與世界其他地區的監管機構進行討論。其III期試驗Empower-Cervical-1試驗中，cemiplimab單藥相對于化療顯示生存獲益，中位OS 12.0 vs 8.5 mos (HR=0.69, p<0.001)。ORR與Pembrolizumab試驗數據類似，在cemiplimab組和化療組分別為16.4%和6.3%；PD-L1表達≥1%和PD-L1表達<1%的患者的ORR分別為18%和11%。在隨機對照試驗中顯示OS獲益已經成為宮頸癌新藥后續在美國尋求獲批的必要條件。
Pemrbolizumab已進入輔助治療探索，在KEYNOTE-A18試驗中計劃將患者隨機進入Pemrbolizumab同步放化療或單獨放化療組，最長隨訪2年，主要終點為OS和PFS。最近，在3月24日，阿斯利康的PD-L1單抗Imfinzi (度伐利尤單抗) 聯合放化療治療局部晚期宮頸癌的III期CALLA研究未達到改善主要終點PFS，這為免疫治療挑戰局部晚期宮頸癌標準治療之路增加更多風險。
02
免疫療法聯用
從Pembrolizumab單藥二線數據看，ORR仍然有限，其他免疫相關靶點聯用也在不斷探索，靶點包括CTLA-4、TGF-β、TIGIT 和LAG 3等。這些試驗對于二線人群入組不限制PD-L1表達水平，從已公布的結果看來，在無論PD-L1表達人群中都能顯示出ORR療效。
目前PD-1與CTLA-4聯用的試驗中，顯示療效最優是AK104，2022年美國婦科腫瘤學會（SGO）公布結果顯示，100例可評估療效的患者評估的ORR為33.0%，其中12例（12.0%）完全緩解（CR）和21例（21.0%）部分緩解（PR），中位DoR未達到；6個月和12個月的DoR率分別為77.6%和52.9%。在64例PD-L1陽性（CPS≥1）患者中，ORR為43.8%，中位PFS為6.34個月，中位OS未達到。
兩個TIGIT抑制劑的兩個II期設計類似，都在與PD-(L)1抑制劑聯用，隨機對照PD-(L)1抑制劑單藥；BMS的LAG3+PD-1組合最近2月被FDA批準用于轉移性黑色素瘤一線治療。
晚期宮頸癌二線治療的主要聯合免疫療法
總體看來，中國宮頸癌免疫治療新藥也在加速。2022年3月，賽帕利單抗用于接受過一線或以上含鉑標準化療后進展的復發或轉移、PD-L1表達陽性（CPS≥1）宮頸癌的上市申請被CDE受理，根據此前在2020年ASCO發表的數據，ORR為28% (7/25)。AK104也已經在2021年9月向CDE遞交單藥二線治療的上市申請。
03
ADC與細胞療法其他治療選擇
Pembrolizumab作為PD-L1陽性宮頸癌患者一線治療的獲批，也將影響到目前針對二線治療的PD-(L)1抑制劑的試驗，這些試驗入組人群通常排除了接受過PD-(L)1抑制劑治療。對于PD-L1陰性和PD-(L)1抑制劑經治患者治療選擇還是僅為化療, 還需要更多種的治療選擇，其他療法在這些高度未滿足需求人群的探索中，也考慮與免疫療法聯合。
2021年9月FDA批準Tisotumab Vedotin, 靶向組織因子 (TF）的ADC，用于宮頸癌二線治療，基于innovaTV 204試驗結果，ORR達24% (25/101), 不受PD-L1表達水平限制人群更廣。目前還在進行與免疫療法的聯用，在innovaTV 205試驗中，與Pembrolizumab或卡鉑聯用于1L/2L宮頸癌, 2021年ESMO公布的聯用療法結果顯示初步獲益。
Tisotumab Vedotin聯合Pembrolizumab用于宮頸癌的療效
目前其他在研針對TF的ADC處于臨床早期階段，有Exelixis第二代TF-ADC、XB002和Synaffix的MRG004A，國內由樂普生物/美雅珂引進，已于2021年8月獲批臨床。
Lifileucel是Iovance公司開發的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法，通過從患者體內提取含TIL細胞的腫瘤組織，經體外分離、篩選、擴增后，將其回輸至患者體內，TIL細胞進入患者體內后隨血液循環到達腫瘤部位，通過釋放干擾素（如IFN-γ）、顆粒酶、穿孔素等實現殺傷腫瘤細胞的效果。LN-145 + pembrolizumab聯合療法在2021年SITC年會上公布的研究結果顯示，在C-145-04第3隊列的14名宮頸癌患者中， ORR為57.1%，在有應答的患者中（包括2例PD-L1陰性患者），中位隨訪時間為7.6個月。但細胞療法還是會受到制備過程的限制，且95.2%以上受試者發生3-4級的不良事件，制備過程和安全性可能會是Lifileucel更廣泛應用的限制。
Lifileucel聯合Pembrolizumab在三種實體瘤的療效
來源：新浪醫藥。
