p53是附屬婦產(chǎn)關(guān)鍵的抑癌蛋白，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期和DNA損傷修復(fù)抑制腫瘤發(fā)生,其功能受到多種翻譯后修飾的科醫(yī)控細(xì)精細(xì)調(diào)控。脫酰胺化修飾是院王一種特殊的翻譯后修飾，指在酶的紅艷化調(diào)催化下，使天冬酰胺（Asn）或谷氨酰胺（Gln）殘基發(fā)生脫氨轉(zhuǎn)化為帶負(fù)電荷的團(tuán)隊(duì)p脫天冬氨酸（Asp）或谷氨酸（Glu），從而不可逆地改變蛋白功能。揭示D介系列研究表明，酰胺新機(jī)蛋白質(zhì)異常脫酰胺可能導(dǎo)致諸如嚴(yán)重退行性疾病、胞增阿爾茨海默病和白內(nèi)障等疾病,但p53是殖的制否受脫酰胺化調(diào)控及其生物學(xué)意義尚不明確。

近日，附屬婦產(chǎn)復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、科醫(yī)控細(xì)代謝與整合生物學(xué)研究院王紅艷教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）上發(fā)表題為“Pyrimidine synthase CAD deamidates and inactivates p53”的院王研究，揭示了p53的紅艷化調(diào)一種新的翻譯后修飾，脫酰胺化修飾。團(tuán)隊(duì)p脫

該研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)、揭示D介代謝組學(xué)等分析發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺拮抗劑6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸（6-Diazo-5-oxo-L-norleucine，DON）顯著抑制嘧啶從頭合成限速酶氨基甲酰磷酸合成酶2-天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶-二氫乳清酶（Carbamoyl Phosphate Synthetase 2, Aspartate Transcarbamylase, And Dihydroorotase，CAD）的代謝功能，并可阻斷其脫酰胺酶活性。DON處理能抑制p53的脫酰胺修飾，恢復(fù)p53的電荷狀態(tài)，重新激活其下游靶基因（如p21、PUMA），誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CAD可直接與p53結(jié)合，催化其第235和239位天冬酰胺（N235/N239）發(fā)生脫酰胺化，導(dǎo)致p53蛋白修飾和電荷改變，轉(zhuǎn)錄活性喪失，調(diào)控細(xì)胞周期，這一作用早于因CAD和DON濃度變化所致嘧啶缺乏導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。

臨床數(shù)據(jù)分析顯示，CAD在野生型p53腫瘤患者中的高表達(dá)與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)。在p53野生型腫瘤模型中，DON顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)；而在p53缺失或功能喪失性突變的細(xì)胞中，其療效顯著減弱。研究提出了基于p53狀態(tài)和CAD表達(dá)水平的患者分層治療策略：野生型p53且CAD高表達(dá)的腫瘤患者可能從DON治療中顯著獲益，同時(shí)回答了為什么DON在腫瘤治療中效果參差不齊的分子機(jī)制。

該研究首次揭示了p53的脫酰胺化修飾及其對(duì)腫瘤調(diào)控的影響，闡明了DON藥物的雙重作用機(jī)制，并為精準(zhǔn)治療p53野生型腫瘤提供了潛在策略。

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院祁玥博士、復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院博士生譚梓崢為論文的共同第一作者；復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院PI王紅艷教授、復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院青年副研究員盧磊為論文的共同通訊作者。

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