近日，復旦復旦大學生命科學學院副研究員趙健元研究團隊發現與葉酸代謝不直接相關的大學Fidgetin（FIGN）基因內含子的遺傳變異同時與低水平的血漿葉酸濃度和降低的CHD患病風險顯著相關，表明CHD罹患風險的科研決定因素是葉酸利用效率，而非血液中游離葉酸濃度。團隊突破題此研究成果（Lower Circulating Folate Induced by a Fidgetin Intronic Variant is Associated with Reduced Congenital Heart Disease Susceptibility）發表于國際心血管領域重要期刊《循環》（Circulation）上。維生

維生素失調是素代很多疾病的原因，但是謝難臨床對界定維生素失調卻時常缺乏客觀指標。比如，復旦葉酸（folic acid，大學又稱為維生素B9或者Bc）是科研包括出生缺陷、心腦血管疾病、團隊突破題腫瘤等在內的維生獨立風險因子，葉酸補服可以明確預防先天性心臟病（CHD）等出生缺陷的素代發生。然而，謝難多年來困擾臨床的復旦一個問題是，血液葉酸水平并不是一個好的出生缺陷預防/診斷指標。醫生很難通過血液葉酸濃度高低來預測疾病風險和判斷預后。

研究發現，與葉酸代謝不直接相關的Fidgetin（FIGN）基因內含子的遺傳變異同時與低水平的血漿葉酸濃度和降低的CHD患病風險顯著相關。這一現象與傳統理論“缺葉酸導致CHD”相悖，卻與許多臨床中發現的“血漿葉酸水平與CHD相關性差”相符，提示FIGN可能在葉酸代謝中發揮未知作用。研究人員在分子機理研究中發現，FIGN基因內含子的遺傳變異在其下游序列形成了一個新的轉錄起始點，阻止抑制子cAMP反應原件結合蛋白CREB1的結合并招募RNA合成酶，進而激活基因的可變轉錄（圖1）。進一步，表達升高的FIGN蛋白通過抑制蛋白酶體，積累還原型葉酸受體1和二氫葉酸還原酶蛋白，促進葉酸的跨膜轉運和膜內利用（圖2），在降低血漿葉酸濃度的同時降低CHD罹患風險。該發現既肯定了葉酸與CHD的關系，還提示在臨床評估葉酸代謝狀態時不僅要測定外周血葉酸水平，還應當檢測受試個體的葉酸利用效率來確定病人的葉酸狀況。

趙健元副研究員和復旦大學附屬婦產科醫院王紅艷教授和趙世民教授為本文的共同通訊作者。復旦大學生命科學學院、復旦大學附屬婦產科醫院、復旦大學附屬兒科醫院、安徽醫科大學二附院、濟南軍區心血管專科醫院參與了研究。復旦大學附屬兒科醫院王丹博士、王鳳博士和安徽醫科大學二附院心胸外科主任石開虎教授為本文的共同第一作者。研究得到了國家重大研究計劃，863計劃和國家自然科學基金的資助。

論文：Lower Circulating Folate Induced by a Fidgetin Intronic Variant is Associated with Reduced Congenital Heart Disease Susceptibility. Circulation 2017; CIRCULATIONAHA.116.025164。

圖1 FIGN遺傳變異激活可變轉錄

圖2 FIGN促進葉酸跨膜轉運

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